Effektiv läkemedelsutveckling måste effektivisera antalet kandidatläkemedel som kommer in i cykeln, att sänka kostnaden och tiden för processen. Nyligen genomförda studier rekommenderar att man integrerar en mängd olika tekniker för att utveckla rörledningar för forskning och utveckling (FoU) samt att använda genetiska data för att identifiera de mest sannolikt framgångsrika nya läkemedlen. Proteomik och transkriptomik är bland de mest värdefulla fälten mot detta ändamål.
För närvarande, Det finns över 150 kliniska prövningar som testar läkemedel som antas kunna vara effektiva för att öka överlevnaden och förbättra återhämtningen av COVID-19-patienter. Dessa inkluderar hydroxiklorokin, klorokin, och baricitinib.
En annan väg för att samla bevis på potentiellt användbara läkemedel mot COVID-19 är genom att hitta värdproteinerna som underlättar virusinträde och infektion, och genom att undersöka möjligheten att återanvända tidigare läkemedelsmål i SARS-CoV för att bekämpa det nuvarande viruset, allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Ny Coronavirus SARS-CoV-2 färgad skanningelektronmikrograf av en apoptotisk cell (grön) kraftigt infekterad med SARS-COV-2-viruspartiklar (gul), isolerat från ett patientprov. Bilden togs vid NIAID Integrated Research Facility (IRF) i Fort Detrick, Maryland. Upphovsman:NIAID En ny studie fann över 330 humana värdproteiner som är nödvändiga för att viruset ska infektera människor. Dessa interagerar med 26 virala proteiner. Detta kan hjälpa till att främja FoU längs den första rutten.
Den andra metoden har använts i några studier, som har gett 59 musgener som är kopplade till den tidigare SARS-CoV-infektionen. Bland dessa, det finns 44 som har ekvivalenter i det mänskliga genomet. Genom att blockera virala-humana proteininteraktioner, det kan vara möjligt att rikta virusinfektionsmekanismer mer effektivt med en lägre risk för läkemedelsresistens, jämfört med att rikta viruset direkt.
En primär fråga med detta tillvägagångssätt är risken för att oavsiktligt ge andra effekter som kan förvärra komplexa sjukdomstillstånd - eller till och med gynna dem. Den aktuella studien syftar till att utvärdera hur dessa läkemedelsmål kan påverka människokroppens funktion, baserat på en förståelse av den underliggande genetiken.
Forskarna använde protokollet för läkemedelsprioritering, som de framgångsrikt utvecklat tidigare, för att testa 353 läkemedelsmål som möjligen interagerar med viruset. De ville observera hur dessa läkemedel orsakade andra yttre märkbara effekter av infektionen, samt hur de uppnådde både avsedda och oavsiktliga effekter på komplexa sjukdomar.
De konstruerade först en sjukdomsatlas som visar de mänskliga proteinerna och generna som deltar i virusinträde. Detta var via mendelska randomiseringsstudier, tillhandahåller över 372, 000 unika förutsägelser om hur läkemedlet påverkar en sjukdom. Detta baserades på plasmaproteom såväl som vävnadsspecifik transkriptomik.
Som ett resultat, de kunde utvärdera hur dessa 353 potentiella läkemedel kan verka i 49 fenotyper av virusinfektion, hur de kan påverka över 500 komplexa sjukdomar, och ändra 72 fenotyper av sjukdom. Dessa resultat utvärderades med avseende på data från läkemedelsförsök, liksom det drogbara genomet, att identifiera de bästa läkemedlen med högst möjlighet att återanvända, och de minsta biverkningarna.
De har skapat en online open-access-plattform som innehåller resultaten från alla tester, så att alla kan undersöka resultaten för något av läkemedlen snabbt.
Atlasen för läkemedelsmål-sjukdom interaktioner ger över 370, 000 målsjukdomsföreningar i 11 vävnader som är relevanta i COVID-19-scenariot. Av dem, 833 hade starka bevis från MR -avbildning av de 11 vävnaderna. 726 av dessa visade också robust kolokalisering, för en kolokaliseringssannolikhet på över 70%. Detta var studiens mest robusta fynd.
Vikten av att upptäcka sådana associationer är förmågan att genomföra analyser av hur uttrycket av vissa mål påverkar specifika sjukdomar, beroende på vävnaden. Till exempel, effekterna av läkemedelsmålen på Crohns sjukdom, hypertoni, atopiska störningar, och diabetes skulle kunna bedömas. Var som helst från 11-17 av målgenerna hade samband med dessa fyra sjukdomar, baserat på vilken vävnad som studerades.
För det andra, läkemedelsmålen analyserades för associering med 49 virusinfektionsfenotyper. Det fanns två starka associationer, nämligen, NEU1 -genen med kronisk hepatit och DPY19L1 -genen med viral enterit. Det fanns också tre mindre starka men suggestiva associationer, som JAK2 -genen med kronisk hepatit.
För det tredje, studien visade 45 potentiella sätt på vilka proteinerna kunde påverka sjukdomstecken och 430 liknande associationer med mRNA -uttrycket. Bland dessa, det fanns 95 mål associerade med 105 sjukdomar eller sjukdomsuttryck. JAK2 -genen, till exempel, är associerad med nio sjukdomsfenotyper, allt från atopi till fetma, vilket föreslår potentiellt pleiotropa åtgärder för denna gen.
Till sist, de hittade 249 föreningar där läkemedelsmålet påverkade en sjukdomsfenotyp olika beroende på analyserad vävnad. Bland dessa fanns 52 unika gener uttryckta i 7 vävnader för att påverka 47 unika sjukdomar.
Det fanns 29 starkt associerade vävnadsberoende effekter av läkemedelsmålet på sjukdomen i mer än en enda vävnad, bland vilka endast två misslyckades med att visa samma effektriktning när de uttrycks i blod samt en rad andra vävnader.
Till exempel, DHODH-genen påverkar lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL). Ett läkemedel som marknadsförs mot högt LDL, kallad Leflunomide, fungerar genom att hämma denna gen. Leflunomide anses också vara en covid-19-behandling.
Analysen visade att detta läkemedel endast uttrycks i förhållande till LDL utan många andra olika åtgärder, över ett brett spektrum av vävnader från lungan till tjocktarmen.
Forskarna fick de 726 föreningar som MR hittade mellan mål och sjukdom, med hjälp av data från kliniska prövningar samt det förmodade beviset på att de orsakade olika fenotypiska effekter över en rad vävnader, att komma med de mest drogbara föreningarna. 499 av dem var unika par av mål och sjukdom, med de andra som observeras i mer än en vävnad.
De satte upp fyra poängklasser, som omics -poängen, testresultatet, drogbarhetspoängen, och infektionspoängen. Varje poäng skalades från 1 till 100. Det var höga poäng för 2 av de 499 föreningarna i 3 av 4 klasser, vilket gjorde dem till målen med högsta utvecklingsprioritet. 77 fick högt i två klasser och 97 i en. De återstående 323 hade universellt låga poäng och anses därför vara de lägst prioriterade läkemedelsmålen.
Några mål inkluderar ITGB5 -genen som är riktad av läkemedlet Cilengitide, som var avsedd för glioblastom och liknande tumörer. Dess höga poäng och den genetiska profilen tyder på att den har potential att sänka högt blodtryck. Bland de 5 bästa, alla saknade starka associationer till tillstånd som hjärtarytmier, som kan påverka deras användning vid COVID-19.
Å andra sidan, TLR9 -genen, som är inriktad på läkemedlet hydroxiklorokin har höga poäng i två kategorier men en låg poäng för de andra två. Inga kliniska bevis har ännu uppnåtts om antiviral eller klinisk nytta av en kombination av detta läkemedel med azitromycin. Dessutom, denna gen kan öka risken för embolisk stroke, astma, och vissa immunförhållanden.
Studien kunde främja prioriteringen av läkemedelsmål på tre sätt:undersöka de säkerhetsfrågor som kan uppstå vid återanvändning av läkemedel för behandling av COVID-19; identifiera lovande läkemedelsmål; och att hitta hur läkemedelsmålet påverkar den mänskliga fenomen i olika vävnader.
Med denna metod, ett potentiellt läkemedel, Baricitinib, testas för dess effektivitet vid COVID-19. Det antas hämma JAK2 -proteinet, och därmed minska systemisk inflammation. Dock, den aktuella studien föreslog att det också kan orsaka kronisk hepatit. Faktiskt, litteraturen tyder på att hepatit B återaktiveras efter behandling med JAK 2 -hämmare ruxolitinib.
De tre högpotentialläkemedlen från denna studie inkluderar immunsuppressivt läkemedel Leflunomide, används vid reumatoid artrit, bland andra förhållanden, och Cilengitide. Den förra har antiviral aktivitet mot flera virus, och den aktuella studien föreslår också att den har lipidsänkande egenskaper, medan den senare har antihypertensiv aktivitet, eventuellt.
Till sist, några av dessa mål uttrycks i flera vävnader för att producera samma fenotyp, men andra visar förändrade uttryck specifikt för vävnaden.
Medan vissa begränsningar finns, studien ger en pipeline för statistisk genetisk studie och en öppen plattform för att ordna läkemedelsmål mot COVID-19 i prioritetsordning. Genomomfattande associeringsstudier (GWAS) kan ytterligare förbättra datakvaliteten, vilket gör det ännu mer användbart för att hitta lovande läkemedelsmål bland potentiellt ändamålsenliga läkemedel.
medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är fackgranskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.
Immunceller reparerar skadad tarm hos barn med IBD
Mikrober på tungan kan användas för att diagnostisera bukspottskörtelcancer
Det vaginala mikrobiomet kan påverka effekten av HIV -förebyggande behandling
Forskning visar att probiotika kan hjälpa till att bekämpa ångest och depression
Kan antivirala läkemedel som härrör från mikroalger bekämpa SARS-CoV-2 och andra virus?
Öppnar en smal matstrupe
Viktminskning läkemedel Wegovy godkänt av FDA
U.S. Food and Drug Administration (FDA) har godkänt Wegovy (semaglutid) injektion (2,4 mg en gång i veckan) som en kronisk viktkontrollbehandling hos överviktiga eller överviktiga vuxna med ett viktre
Anti-coronavirus-molekyler från mikrober kan vara nyckeln till nya behandlingar
Mikrober i tarmen som producerar fördelaktiga föreningar kan hålla nyckeln till att behandla coronavirus -symptom. Tarmmikrobiom. Bildkredit:Anatomy Image/Shutterstock.com Utnyttja tar
Växtbaserad kost kan läka din reumatoid artrit
Enligt den senaste recensionen, att anta en växtbaserad kost kan mycket väl lindra svullna leder och smärta vid reumatoid artrit (RA). RA har autoimmun ursprung, en smärtsam ledstörning orsakad av i