Een multi-omics-benadering van de ontwikkeling van medicijnen tegen COVID-19

Een nieuwe studie gepubliceerd op de preprint-server medRxiv* in mei 2020 meldt een multi-omics-aanpak die het gemakkelijker zou kunnen maken om medicijnen te ontwikkelen die effectief zijn tegen COVID-19. Multi-omics is een biologische analysebenadering waarbij de datasets meerdere "omes" zijn, zoals het genoom, proteoom, transcriptoom, epigenoom, metaboloom, en microbioom (d.w.z. een metagenoom en/of meta-transcriptoom, afhankelijk van de volgorde).

Drie gegevensbronnen voor het prioriteren van medicijnen

Effectieve geneesmiddelontwikkeling moet het aantal kandidaatgeneesmiddelen dat in de cyclus terechtkomt stroomlijnen, om de kosten en de tijd van het proces te verlagen. Recente studies bevelen aan om een ​​verscheidenheid aan technieken te integreren om pijplijnen voor onderzoek en ontwikkeling (R&D) te ontwikkelen en om genetische gegevens te gebruiken om de meest waarschijnlijke succesvolle nieuwe geneesmiddelen te identificeren. Proteomics en transcriptomics behoren hiertoe tot de meest waardevolle velden.

Momenteel, er zijn meer dan 150 klinische onderzoeken die geneesmiddelen testen waarvan wordt gedacht dat ze mogelijk effectief zijn in het stimuleren van de overleving en het verbeteren van het herstel van COVID-19-patiënten. Deze omvatten hydroxychloroquine, chloroquine, en baricitinib.

Een andere manier om bewijs te verzamelen over potentieel bruikbare medicijnen tegen COVID-19 is door de gastheereiwitten te vinden die virale toegang en infectie vergemakkelijken, en door de mogelijkheid te onderzoeken om eerdere medicijndoelen in de SARS-CoV opnieuw te gebruiken om het huidige virus te bestrijden, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Nieuw Coronavirus SARS-CoV-2 Ingekleurde scanning-elektronenmicrofoto van een apoptotische cel (groen) zwaar geïnfecteerd met SARS-COV-2-virusdeeltjes (geel), geïsoleerd uit een patiëntenmonster. Afbeelding gemaakt bij de NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. Krediet:NIAID

Nut van deze aanpak

Een recente studie vond meer dan 330 menselijke gastheereiwitten die nodig zijn voor het virus om mensen te infecteren. Deze interageren met 26 virale eiwitten. Dit zou O&O langs de eerste route kunnen helpen vooruitgaan.

De tweede methode is gebruikt door enkele studies, die 59 muizengenen hebben opgeleverd die verband houden met de eerdere SARS-CoV-infectie. Tussen deze, er zijn 44 die equivalenten hebben in het menselijk genoom. Door virale-menselijke eiwitinteracties te blokkeren, het kan mogelijk zijn om virale infectiemechanismen effectiever aan te pakken met een lagere kans op resistentie tegen geneesmiddelen, in vergelijking met het rechtstreeks richten op het virus.

Een belangrijk probleem met deze benadering is het gevaar van onbedoeld andere effecten die complexe ziektetoestanden kunnen verergeren - of zelfs ten goede komen. De huidige studie is bedoeld om te evalueren hoe deze medicijndoelen het functioneren van het menselijk lichaam kunnen beïnvloeden, gebaseerd op een goed begrip van de onderliggende genetica.

De eigenlijke studie?

De onderzoekers gebruikten het protocol voor het prioriteren van medicijnen, die ze eerder met succes ontwikkelden, om 353 medicijndoelen te testen die mogelijk interageren met het virus. Ze wilden zien hoe deze medicijnen andere uiterlijk waarneembare effecten van de infectie veroorzaakten, evenals hoe ze zowel bedoelde als onbedoelde effecten op complexe ziekten bereikten.

Ze construeerden eerst een ziekteatlas die de menselijke eiwitten en genen weergeeft die deelnemen aan virale binnenkomst. Dit was via Mendeliaanse randomisatiestudies, het verstrekken van meer dan 372, 000 unieke voorspellingen over hoe het medicijn een ziekte beïnvloedt. Dit was gebaseerd op plasma-proteomics en weefselspecifieke transcriptomics.

Als resultaat, ze waren in staat om te evalueren hoe deze 353 potentiële geneesmiddelen zouden kunnen werken bij 49 fenotypes van virale infectie, hoe ze meer dan 500 complexe ziekten kunnen beïnvloeden, en 72 fenotypes van ziekte te veranderen. Deze resultaten werden beoordeeld met betrekking tot gegevens uit geneesmiddelenonderzoeken, evenals het druggable genoom, om de beste medicijnen te identificeren met de grootste kans op herbestemming, en de minste bijwerkingen.

Ze hebben een online open-access platform gecreëerd dat de resultaten van alle tests bevat, zodat iedereen de resultaten voor een van de medicijnen snel kan onderzoeken.

Wat bleek uit de studie?

De atlas van interacties tussen geneesmiddelen en ziektes biedt meer dan 370, 000 doel-ziekteassociaties in 11 weefsels die relevant zijn in het COVID-19-scenario. Van hen, 833 had sterk bewijs van MR-beeldvorming van de 11 weefsels. 726 hiervan vertoonden ook robuuste colokalisatie, voor een colokalisatiekans van meer dan 70%. Dit waren de meest robuuste bevindingen van het onderzoek.

Het belang van het detecteren van dergelijke associaties is het vermogen om analyses uit te voeren van hoe de expressie van bepaalde doelen specifieke ziekten beïnvloedt, afhankelijk van het weefsel. Bijvoorbeeld, de effecten van de medicijndoelen op de ziekte van Crohn, hypertensie, atopische stoornissen, en diabetes kan worden vastgesteld. Overal van 11-17 van de doelgenen hadden associaties met deze vier ziekten, op basis van welk weefsel is onderzocht.

Ten tweede, de medicijndoelen werden geanalyseerd op associatie met 49 fenotypes van virale infecties. Er waren twee sterke verenigingen, namelijk, het NEU1-gen met chronische hepatitis en het DPY19L1-gen met virale enteritis. Er waren ook drie minder sterke maar suggestieve associaties, zoals het JAK2-gen met chronische hepatitis.

Ten derde, de studie toonde 45 mogelijke manieren waarop de eiwitten ziektekenmerken kunnen beïnvloeden en 430 vergelijkbare associaties met de mRNA-expressie. Tussen deze, er was 95 doelwit geassocieerd met 105 ziekten of ziekte-uitingen. Het JAK2-gen, bijvoorbeeld, wordt geassocieerd met negen ziektefenotypes, variërend van atopie tot obesitas, wat mogelijk pleiotrope acties voor dit gen suggereert.

Eindelijk, ze vonden 249 associaties waarbij het medicijndoelwit een ziektefenotype anders beïnvloedde, afhankelijk van het geanalyseerde weefsel. Onder deze waren 52 unieke genen tot expressie gebracht in 7 weefsels om 47 unieke ziekten te beïnvloeden.

Er waren 29 sterk geassocieerde weefselafhankelijke effecten van het geneesmiddeldoelwit op de ziekte in meer dan een enkel weefsel, waarvan er slechts twee er niet in slaagden dezelfde richting van effect te vertonen wanneer ze tot expressie werden gebracht in bloed en in een reeks andere weefsels.

Bijvoorbeeld, het DHODH-gen beïnvloedt lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL). Een medicijn dat op de markt wordt gebracht tegen hoog LDL, genaamd leflunomide, werkt door dit gen te remmen. Leflunomide wordt ook beschouwd als een COVID-19-therapie.

De analyse toonde aan dat dit medicijn alleen wordt uitgedrukt in relatie tot LDL zonder veel andere diverse acties, over een breed spectrum van weefsels van de long tot de dikke darm.

Prioriteit geven aan medicijndoelen

De onderzoekers scoorden de 726 associaties die MR vond tussen doelwit en ziekte, gebruikmakend van klinische onderzoeksgegevens en het vermeende bewijs dat ze verschillende fenotypische effecten veroorzaakten in een reeks weefsels, om de meest verdovende associaties te bedenken. 499 daarvan waren unieke combinaties van doelwit en ziekte, terwijl de andere in meer dan één weefsel worden waargenomen.

Ze zetten vier scoreklassen op, zoals de omics-score, de proefscore, de druggability-score, en de infectiescore. Elke score werd geschaald van 1 tot 100. Er waren hoge scores voor 2 van de 499 verenigingen in 3 van de 4 klassen, waardoor ze de doelen waren met de hoogste ontwikkelingsprioriteit. 77 scoorden hoog in twee klassen en 97 in één. De overige 323 hadden algemeen lage scores en worden daarom beschouwd als de drugtargets met de laagste prioriteit.

Sommige doelwitten omvatten het ITGB5-gen dat het doelwit is van het medicijn Cilengitide, die bedoeld was voor glioblastomen en soortgelijke tumoren. De hoge scores en het genetische profiel suggereren dat het de potentie heeft om de hoge bloeddruk te verlagen. Bij de top 5, ze hadden allemaal geen sterke associaties met aandoeningen zoals hartritmestoornissen, die hun gebruik bij COVID-19 kunnen beïnvloeden.

Anderzijds, het TLR9-gen, die het doelwit is van het medicijn hydroxychloroquine heeft hoge scores in twee categorieën, maar een lage score voor de andere twee. Er is nog geen klinisch bewijs voor het antivirale of klinische voordeel van een combinatie van dit geneesmiddel met azithromycine. Bovendien, dit gen kan de kans op een embolische beroerte vergroten, astma, en bepaalde immuunaandoeningen.

De voordelen van deze aanpak:

De studie was in staat om de prioritering van medicijndoelen op drie manieren te bevorderen:het onderzoeken van de veiligheidsproblemen die kunnen voortvloeien uit het hergebruiken van medicijnen voor de behandeling van COVID-19; het identificeren van veelbelovende medicijndoelen; en het vinden van hoe het medicijndoelwit het menselijke fenomeen in verschillende weefsels beïnvloedt.

Met behulp van deze aanpak, een potentieel medicijn, baricitinib, wordt getest op effectiviteit bij COVID-19. Men denkt dat het het JAK2-eiwit remt, en zo systemische ontsteking te verminderen. Echter, de huidige studie stelde voor dat het ook chronische hepatitis zou kunnen veroorzaken. In feite, de literatuur suggereert dat hepatitis B opnieuw wordt geactiveerd na behandeling met de JAK2-remmer ruxolitinib.

De drie geneesmiddelen met een hoog potentieel uit deze studie omvatten het immunosuppressieve medicijn Leflunomide, gebruikt bij reumatoïde artritis, onder andere voorwaarden, en Cilengitide. De eerste heeft antivirale activiteit tegen meerdere virussen, en de huidige studie suggereert ook dat het lipidenverlagende eigenschappen heeft, terwijl de laatste antihypertensieve activiteit heeft, mogelijk.

Eindelijk, sommige van deze doelwitten worden in meerdere weefsels tot expressie gebracht om hetzelfde fenotype te produceren, maar andere vertonen een veranderende expressie die specifiek is voor het weefsel.

Hoewel er enkele beperkingen zijn, de studie biedt een pijplijn voor statistische genetica-studie en een open-access platform om medicijndoelen tegen COVID-19 in volgorde van prioriteit te rangschikken. Genoombrede associatiestudies (GWAS) zouden de kwaliteit van de gegevens verder kunnen verbeteren, waardoor het nog nuttiger is bij het vinden van veelbelovende medicijndoelen onder mogelijk hergebruikte medicijnen.

*Belangrijke mededeling

medRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet peer-reviewed zijn en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.

• Wetenschappers zoeken naar alternatieve methoden om de verspreiding van COVID-19 te voorspellen
• Rotavirusvaccinatie leidt tot afname van ziekenhuisopnames en sterfgevallen van kinderen