Lo sviluppo efficace di farmaci deve razionalizzare il numero di farmaci candidati che entrano nel ciclo, per abbattere i costi e i tempi del processo. Studi recenti raccomandano di integrare una varietà di tecniche per sviluppare pipeline di ricerca e sviluppo (R&S), nonché di utilizzare dati genetici per identificare i nuovi farmaci di maggior successo. La proteomica e la trascrittomica sono tra i campi più preziosi a tal fine.
Attualmente, ci sono oltre 150 studi clinici che testano farmaci che si ritiene possano essere efficaci nell'incrementare la sopravvivenza e migliorare il recupero dei pazienti COVID-19. Questi includono idrossiclorochina, clorochina, e baricitinib.
Un'altra strada per raccogliere prove su farmaci potenzialmente utili contro COVID-19 è trovare le proteine dell'ospite che facilitano l'ingresso e l'infezione virale, ed esaminando la possibilità di riproporre bersagli farmacologici precedenti nel SARS-CoV per combattere l'attuale virus, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Nuovo Coronavirus SARS-CoV-2 Micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula apoptotica (verde) fortemente infettata da particelle di virus SARS-COV-2 (giallo), isolato da un campione di paziente. Immagine acquisita presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, Maryland. Attestazione:NIAID Un recente studio ha trovato oltre 330 proteine dell'ospite umano necessarie affinché il virus infetti l'uomo. Questi interagiscono con 26 proteine virali. Ciò potrebbe aiutare a far avanzare la ricerca e lo sviluppo lungo il primo percorso.
Il secondo metodo è stato utilizzato da alcuni studi, che hanno prodotto 59 geni di topo collegati alla precedente infezione da SARS-CoV. Tra questi, ce ne sono 44 che hanno equivalenti nel genoma umano. Bloccando le interazioni virale-proteina umana, potrebbe essere possibile indirizzare i meccanismi di infezione virale in modo più efficace con una minore possibilità di resistenza ai farmaci, rispetto al prendere di mira direttamente il virus.
Un problema principale di questo approccio è il pericolo di produrre inavvertitamente altri effetti che potrebbero peggiorare condizioni patologiche complesse o addirittura avvantaggiarle. L'attuale studio ha lo scopo di valutare come questi bersagli farmacologici potrebbero influenzare il funzionamento del corpo umano, sulla base di una comprensione della genetica sottostante.
I ricercatori hanno utilizzato il protocollo per la prioritizzazione dei farmaci, che hanno sviluppato con successo in precedenza, per testare 353 bersagli farmacologici che potrebbero interagire con il virus. Volevano osservare come questi farmaci causassero altri effetti visibili dall'esterno dell'infezione, così come il modo in cui hanno ottenuto effetti sia intenzionali che non intenzionali su malattie complesse.
Per prima cosa hanno costruito un atlante delle malattie che mostra le proteine ei geni umani che partecipano all'ingresso del virus. Ciò è avvenuto tramite studi di randomizzazione mendeliana, fornendo oltre 372, 000 previsioni uniche di come il farmaco influenza una malattia. Questo si basava sulla proteomica del plasma e sulla trascrittomica tessuto-specifica.
Di conseguenza, sono stati in grado di valutare come questi 353 potenziali farmaci potrebbero agire in 49 fenotipi di infezione virale, come potrebbero influenzare oltre 500 malattie complesse, e modificare 72 fenotipi di malattia. Questi risultati sono stati valutati rispetto ai dati degli studi sui farmaci, così come il genoma drogabile, identificare i migliori farmaci con la più alta possibilità di riutilizzo, e gli effetti collaterali minimi.
Hanno creato una piattaforma online ad accesso aperto che contiene i risultati di tutti i test, in modo da consentire a chiunque di esaminare rapidamente i risultati per qualsiasi farmaco.
L'atlante delle interazioni farmaco bersaglio-malattia fornisce oltre 370, 000 associazioni target-malattia in 11 tessuti rilevanti nello scenario COVID-19. Di loro, 833 aveva una forte evidenza dall'imaging RM degli 11 tessuti. 726 di questi hanno anche mostrato una robusta colocalizzazione, per una probabilità di colocalizzazione superiore al 70%. Questi erano i risultati più solidi dello studio.
L'importanza di rilevare tali associazioni è la capacità di effettuare analisi di come l'espressione di determinati bersagli influenzi malattie specifiche, a seconda del tessuto. Ad esempio, gli effetti dei bersagli farmacologici sulla malattia di Crohn, ipertensione, disturbi atopici, e il diabete potrebbe essere valutato. Ovunque da 11-17 dei geni bersaglio avevano associazioni con queste quattro malattie, in base a quale tessuto è stato studiato.
In secondo luogo, i bersagli farmacologici sono stati analizzati per l'associazione con 49 fenotipi di infezione virale. C'erano due forti associazioni, vale a dire, il gene NEU1 con epatite cronica e il gene DPY19L1 con enterite virale. C'erano anche tre associazioni meno forti ma suggestive, come il gene JAK2 con epatite cronica.
In terzo luogo, lo studio ha mostrato 45 potenziali modi in cui le proteine potrebbero influenzare i tratti della malattia e 430 associazioni simili con l'espressione dell'mRNA. Tra questi, c'erano 95 target associati a 105 malattie o espressioni di malattie. Il gene JAK2, ad esempio, è associato a nove fenotipi della malattia, dall'atopia all'obesità, che suggerisce azioni potenzialmente pleiotropiche per questo gene.
Finalmente, hanno trovato 249 associazioni in cui il bersaglio del farmaco ha influenzato un fenotipo di malattia in modo diverso a seconda del tessuto analizzato. Tra questi c'erano 52 geni unici espressi in 7 tessuti per influenzare 47 malattie uniche.
Ci sono stati 29 effetti tessuto-dipendenti fortemente associati del bersaglio del farmaco sulla malattia in più di un singolo tessuto, tra i quali solo due non sono riusciti a mostrare la stessa direzione di effetto quando espressi nel sangue e in una serie di altri tessuti.
Ad esempio, il gene DHODH colpisce il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL). Un farmaco commercializzato contro LDL alto, chiamato Leflunomide, agisce inibendo questo gene. Anche la leflunomide è considerata una terapia per il COVID-19.
L'analisi ha mostrato che questo farmaco si esprime solo in relazione alle LDL senza molte altre azioni diverse, su un ampio spettro di tessuti dal polmone al colon.
I ricercatori hanno valutato le 726 associazioni trovate dalla risonanza magnetica tra bersaglio e malattia, utilizzando i dati degli studi clinici e l'evidenza presunta che hanno causato diversi effetti fenotipici in una vasta gamma di tessuti, per inventare le associazioni più drogate. 499 di questi erano accoppiamenti unici di bersaglio e malattia, con gli altri osservati in più di un tessuto.
Hanno istituito quattro classi di punteggio, come il punteggio omics, il punteggio della prova, il punteggio di drogabilità, e il punteggio di infezione. Ogni punteggio è stato scalato da 1 a 100. C'erano punteggi alti per 2 delle 499 associazioni in 3 delle 4 classi, che li ha resi gli obiettivi con la massima priorità di sviluppo. 77 ha ottenuto un punteggio elevato in due classi e 97 in una. I restanti 323 avevano punteggi universalmente bassi e sono quindi considerati i bersagli farmacologici con la priorità più bassa.
Alcuni bersagli includono il gene ITGB5 che è preso di mira dal farmaco Cilengitide, che era destinato a glioblastomi e tumori simili. I suoi punteggi alti e il profilo genetico suggeriscono che ha il potenziale per ridurre la pressione alta. Tra i primi 5, tutti mancavano di forti associazioni con condizioni come aritmie cardiache, che potrebbero influire sul loro utilizzo in caso di COVID-19.
D'altra parte, il gene TLR9, che è preso di mira dal farmaco idrossiclorochina ha punteggi alti in due categorie ma un punteggio basso per le altre due. Nessuna evidenza clinica è ancora maturata sul beneficio antivirale o clinico di una combinazione di questo farmaco con l'azitromicina. Inoltre, questo gene può aumentare la possibilità di ictus embolico, asma, e alcune condizioni immunitarie.
Lo studio è stato in grado di promuovere la prioritizzazione dei bersagli farmacologici in tre modi:esaminando i problemi di sicurezza che possono derivare dal riutilizzo dei farmaci per il trattamento del COVID-19; identificare bersagli farmacologici promettenti; e scoprire come il bersaglio del farmaco influenza il fenomeno umano in diversi tessuti.
Utilizzando questo approccio, un potenziale farmaco, baricitinib, è in fase di test per la sua efficacia nel COVID-19. Si pensa che inibisca la proteina JAK2, e quindi ridurre l'infiammazione sistemica. Però, l'attuale studio ha proposto che potrebbe anche causare epatite cronica. Infatti, la letteratura suggerisce che l'epatite B viene riattivata dopo il trattamento con l'inibitore JAK 2 ruxolitinib.
I tre farmaci ad alto potenziale di questo studio includono il farmaco immunosoppressivo Leflunomide, utilizzato nell'artrite reumatoide, tra le altre condizioni, e Cilengitide. Il primo ha attività antivirale contro più virus, e lo studio attuale suggerisce anche che ha proprietà ipolipemizzanti, mentre quest'ultimo ha attività antipertensiva, possibilmente.
Finalmente, alcuni di questi bersagli sono espressi in più tessuti per produrre lo stesso fenotipo, ma altri mostrano un'espressione mutevole specifica per il tessuto.
Sebbene esistano alcune limitazioni, lo studio fornisce una pipeline per lo studio genetico statistico e una piattaforma ad accesso aperto per organizzare bersagli farmacologici contro COVID-19 in ordine di priorità. Gli studi di associazione a livello di genoma (GWAS) potrebbero migliorare ulteriormente la qualità dei dati, rendendolo ancora più utile nella ricerca di bersagli farmacologici promettenti tra farmaci potenzialmente riproposti.
medRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari non sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non deve essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.
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