Эффективная разработка лекарств должна оптимизировать количество лекарств-кандидатов, которые входят в цикл, снизить стоимость и время процесса. Недавние исследования рекомендуют интегрировать различные методы для разработки конвейеров для исследований и разработок (НИОКР), а также использовать генетические данные для определения наиболее вероятных успешных новых лекарств. Протеомика и транскриптомика являются одними из наиболее ценных областей в этом направлении.
В настоящий момент, существует более 150 клинических испытаний лекарств, которые, как считается, могут быть эффективными для повышения выживаемости и улучшения выздоровления пациентов с COVID-19. К ним относятся гидроксихлорохин, хлорохин, и барицитиниб.
Другой путь сбора данных о потенциально полезных лекарствах против COVID-19 - это поиск белков-хозяев, которые способствуют проникновению вирусов и заражению. и изучив возможность перепрофилирования более ранних мишеней для лекарств в SARS-CoV для борьбы с текущим вирусом, тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).
Новый коронавирус SARS-CoV-2 Раскрашенная электронная микрофотография апоптотической клетки (зеленый), сильно инфицированной частицами вируса SARS-COV-2 (желтый), выделен из образца пациента. Снимок сделан в Комплексном исследовательском центре NIAID (IRF) в Форт-Детрике, Мэриленд. Предоставлено:NIAID. Недавнее исследование обнаружило более 330 человеческих белков-хозяев, которые необходимы вирусу для заражения людей. Они взаимодействуют с 26 вирусными белками. Это могло бы способствовать продвижению НИОКР по первому пути.
Второй метод использовался в нескольких исследованиях, которые дали 59 генов мышей, которые связаны с более ранней инфекцией SARS-CoV. Среди этих, есть 44, которые имеют эквиваленты в геноме человека. Блокируя взаимодействия вируса с человеческим белком, возможно, будет возможно более эффективно воздействовать на механизмы вирусной инфекции с более низкой вероятностью лекарственной устойчивости, по сравнению с прямым нацеливанием на вирус.
Основной проблемой этого подхода является опасность непреднамеренного возникновения других эффектов, которые могут ухудшить сложные болезненные состояния - или даже принести им пользу. Настоящее исследование направлено на оценку того, как эти лекарственные препараты могут повлиять на функционирование человеческого организма. основанный на понимании лежащей в основе генетики.
Исследователи использовали протокол для определения приоритетов лекарств, которые они успешно развивали ранее, протестировать 353 мишени для лекарств, которые могут взаимодействовать с вирусом. Они хотели понаблюдать, как эти препараты вызывают другие внешне заметные эффекты инфекции. а также то, как они достигли как запланированного, так и непреднамеренного воздействия на сложные заболевания.
Они первыми создали атлас болезней, отображающий человеческие белки и гены, которые участвуют в проникновении вирусов. Это было с помощью менделевских рандомизационных исследований, обеспечивая более 372, 000 уникальных предсказаний того, как препарат влияет на болезнь. Это было основано на протеомике плазмы, а также на тканеспецифической транскриптомике.
Как результат, они смогли оценить, как эти 353 потенциальных препарата могут действовать при 49 фенотипах вирусной инфекции, как они могут повлиять на более 500 сложных заболеваний, и изменить 72 фенотипа болезни. Эти результаты были оценены с учетом данных испытаний лекарственных средств. а также геном под воздействием наркотиков, определить лучшие препараты с наибольшей вероятностью перепрофилирования, и минимум побочных эффектов.
Они создали онлайн-платформу с открытым доступом, которая содержит результаты всех тестов, чтобы любой желающий мог быстро проверить результаты для любого из препаратов.
Атлас взаимодействий лекарственная мишень-болезнь содержит более 370, 000 ассоциаций мишень-заболевание в 11 тканях, релевантных для сценария COVID-19. Из них, 833 имели убедительные доказательства МРТ 11 тканей. 726 из них также показали надежную совместную локализацию, для вероятности колокализации более 70%. Это были самые убедительные выводы исследования.
Важность выявления таких ассоциаций заключается в возможности проводить анализ того, как экспрессия определенных мишеней влияет на конкретные заболевания, в зависимости от ткани. Например, влияние лекарственных мишеней на болезнь Крона, гипертония, атопические расстройства, и диабет можно было оценить. Где-то от 11 до 17 генов-мишеней были связаны с этими четырьмя заболеваниями, на основании того, какая ткань была исследована.
Во-вторых, мишени для лекарств были проанализированы на предмет ассоциации с 49 фенотипами вирусных инфекций. Были две сильные ассоциации, а именно, ген NEU1 при хроническом гепатите и ген DPY19L1 при вирусном энтерите. Были также три менее сильных, но наводящих на размышления ассоциации:как ген JAK2 при хроническом гепатите.
В-третьих, исследование показало 45 потенциальных способов, которыми белки могут влиять на признаки болезни, и 430 подобных ассоциаций с экспрессией мРНК. Среди этих, было 95 целей, связанных со 105 заболеваниями или проявлениями болезни. Ген JAK2, например, ассоциируется с девятью фенотипами заболеваний, от атопии до ожирения, что предполагает потенциально плейотропное действие этого гена.
Наконец-то, они обнаружили 249 ассоциаций, в которых лекарственная мишень по-разному влияла на фенотип заболевания в зависимости от анализируемой ткани. Среди них 52 уникальных гена, экспрессируемых в 7 тканях, которые влияют на 47 уникальных заболеваний.
Было обнаружено 29 тесно связанных тканезависимых эффектов мишени лекарственного средства на заболевание более чем в одной ткани, из которых только два не показали одинакового направления действия при экспрессии в крови, а также в ряде других тканей.
Например, Ген DHODH влияет на холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Препарат, продаваемый против высоких ЛПНП, называется лефлуномид, работает, подавляя этот ген. Лефлуномид также рассматривается в качестве терапии COVID-19.
Анализ показал, что этот препарат выражен только по отношению к ЛПНП без многих других разнообразных действий, по широкому спектру тканей от легких до толстой кишки.
Исследователи оценили 726 ассоциаций, обнаруженных МРТ между целью и заболеванием. используя данные клинических испытаний, а также предполагаемые доказательства того, что они вызывают различные фенотипические эффекты в различных тканях, придумывать самые навязчивые ассоциации. 499 из них были уникальными сочетаниями мишени и болезни, при этом другие наблюдаются более чем в одной ткани.
Они создали четыре класса оценки, например, оценка omics, пробный счет, оценка навязчивости, и оценка инфекции. Каждый балл оценивался по шкале от 1 до 100. Высокие баллы были получены для 2 из 499 ассоциаций в 3 из 4 классов, что сделало их целями с наивысшим приоритетом развития. 77 набрали высокие баллы в двух классах и 97 - в одном. Остальные 323 имеют универсально низкие оценки и поэтому считаются мишенями для лекарств с наименьшим приоритетом.
Некоторые мишени включают ген ITGB5, на который нацелен препарат Циленгитид, который был предназначен для глиобластом и подобных опухолей. Его высокие баллы и генетический профиль позволяют предположить, что он может снизить высокое кровяное давление. В пятерке лучших, у всех отсутствовали четкие ассоциации с такими состояниями, как сердечная аритмия, что может повлиять на их использование при COVID-19.
С другой стороны, ген TLR9, который нацелен на препарат гидроксихлорохин, имеет высокие баллы по двум категориям, но низкий балл по двум другим. Пока не накоплено никаких клинических доказательств противовирусной или клинической пользы от комбинации этого препарата с азитромицином. Кроме того, этот ген может увеличить вероятность эмболического инсульта, астма и определенные иммунные состояния.
Исследование способствовало установлению приоритетов в отношении целевых лекарств тремя способами:изучением вопросов безопасности, которые могут возникнуть в результате перепрофилирования лекарств для лечения COVID-19; определение перспективных мишеней для лекарств; и выяснение того, как лекарственная мишень влияет на человеческий феномен в различных тканях.
Используя этот подход, потенциальный препарат, Барицитиниб, проходит проверку на эффективность при COVID-19. Считается, что он ингибирует белок JAK2, и таким образом уменьшить системное воспаление. Тем не мение, текущее исследование предполагает, что он также может вызывать хронический гепатит. По факту, Литература предполагает, что гепатит B реактивируется после лечения ингибитором JAK 2 руксолитинибом.
Три препарата с высоким потенциалом из этого исследования включают иммунодепрессивный препарат лефлуномид, используется при ревматоидном артрите, среди прочих условий, и циленгитид. Первый обладает противовирусной активностью против нескольких вирусов, и текущее исследование также предполагает, что он обладает гиполипидемическими свойствами, в то время как последний обладает антигипертензивной активностью, возможно.
Наконец-то, некоторые из этих мишеней экспрессируются в нескольких тканях для получения одного и того же фенотипа, но другие показывают изменение экспрессии, характерной для ткани.
Хотя существуют некоторые ограничения, исследование действительно обеспечивает конвейер для статистических генетических исследований и платформу с открытым доступом для расстановки мишеней для лекарств против COVID-19 в порядке приоритета. Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) могут еще больше улучшить качество данных, что делает его еще более полезным для поиска перспективных мишеней для лекарств среди потенциально перепрофилированных лекарств.
medRxiv публикует предварительные научные отчеты, не прошедшие рецензирование, и, следовательно, не следует рассматривать как окончательный, руководить клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.
Модель новорожденных мышей дает ключ к разгадке причин разрушительного заболевания кишечника у недоношенных детей с анемией
Риск рака пищевода можно снизить с помощью эзомепразола и аспирина в низких дозах.
Чистящие средства могут повысить риск детской астмы - результаты исследования
Исследования показывают, что пробиотики помогают бороться с тревогой и депрессией.
Обычный грибок, обнаруженный на коже, может вызвать воспалительное заболевание кишечника.
Новый метод компьютерного моделирования предсказывает, как микробы кишечника меняются с течением времени
Влагалищные бактерии, способствующие преждевременным родам
Новое исследование, опубликованное в журнале Границы микробиологии в апреле 2020 года сообщает, что у женщин, родивших раньше срока, больше шансов иметь большее разнообразие бактерий в родовых путях
Средиземноморская диета способствует здоровому старению с более здоровым микробиомом кишечника
Новое исследование опубликовано в журнале онлайн Кишечник в феврале 2020 года сообщается о поразительных оздоровительных эффектах перехода на средиземноморскую диету всего на один год. Результаты бы
Обычный грибок, обнаруженный на коже, может вызвать воспалительное заболевание кишечника.
Терапия, направленная на определенные комменсальные грибы, может предоставить новый способ лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), по мнению исследователей Лос-Анджелеса. Фон |