Effektiv lægemiddeludvikling skal strømline antallet af kandidatlægemidler, der kommer ind i cyklussen, at reducere omkostningerne og tidspunktet for processen. Nylige undersøgelser anbefaler at integrere en række forskellige teknikker til at udvikle rørledninger til forskning og udvikling (F&U) samt at bruge genetiske data til at identificere de mest sandsynligt vellykkede nye lægemidler. Proteomics og transcriptomics er blandt de mest værdifulde felter mod dette formål.
På nuværende tidspunkt, der er over 150 kliniske forsøg, der tester lægemidler, der menes at være muligvis effektive til at øge overlevelsen og forbedre genopretningen af COVID-19-patienter. Disse omfatter hydroxychloroquin, chloroquin, og baricitinib.
En anden måde at indsamle beviser på potentielt nyttige lægemidler mod COVID-19 er ved at finde værtsproteinerne, der letter viral indtræden og infektion, og ved at undersøge muligheden for at genbruge tidligere lægemiddelmål i SARS-CoV for at bekæmpe den nuværende virus, alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Ny coronavirus SARS-CoV-2 farvet scanningselektronmikrograf af en apoptotisk celle (grøn) stærkt inficeret med SARS-COV-2-viruspartikler (gul), isoleret fra en patientprøve. Billede taget på NIAID Integrated Research Facility (IRF) i Fort Detrick, Maryland. Kredit:NIAID En nylig undersøgelse fandt over 330 humane værtsproteiner, der er nødvendige for at virussen kan inficere mennesker. Disse interagerer med 26 virale proteiner. Dette kan hjælpe med at fremme F&U langs den første rute.
Den anden metode er blevet brugt af et par undersøgelser, som har givet 59 musegener, der er knyttet til den tidligere SARS-CoV-infektion. Imellem disse, der er 44, der har ækvivalenter i det menneskelige genom. Ved at blokere viral-human proteininteraktioner, det kan være muligt at målrette virale infektionsmekanismer mere effektivt med en lavere chance for lægemiddelresistens, sammenlignet med direkte målretning mod virussen.
Et primært problem med denne tilgang er faren ved utilsigtet at producere andre effekter, der kan forværre komplekse sygdomstilstande - eller endda gavne dem. Den nuværende undersøgelse har til formål at evaluere, hvordan disse lægemiddelmål kan påvirke menneskekroppens funktion, baseret på en forståelse af den underliggende genetik.
Forskerne brugte protokollen til prioritering af lægemidler, som de med succes udviklede tidligere, at teste 353 lægemiddelmål, der muligvis interagerer med virussen. De ønskede at observere, hvordan disse lægemidler forårsagede andre udadtil synlige virkninger af infektionen, samt hvordan de opnåede både tilsigtede og utilsigtede virkninger på komplekse sygdomme.
De konstruerede først et sygdomsatlas, der viser de humane proteiner og gener, der deltager i viral indgang. Dette var via mendelsk randomiseringsundersøgelser, leverer over 372, 000 unikke forudsigelser om, hvordan stoffet påvirker en sygdom. Dette var baseret på plasmaproteomik samt vævsspecifik transkriptomik.
Som resultat, de var i stand til at evaluere, hvordan disse 353 potentielle lægemidler kunne virke i 49 fænotyper af virusinfektion, hvordan de kan påvirke over 500 komplekse sygdomme, og ændre 72 fænotyper af sygdom. Disse resultater blev vurderet med hensyn til data fra lægemiddelforsøg, såvel som det dopbare genom, at identificere de bedste lægemidler med den højeste mulighed for genanvendelse, og de mindste bivirkninger.
De har oprettet en online open-access platform, der indeholder resultaterne af alle testene, for at give enhver mulighed for hurtigt at undersøge resultaterne for nogen af lægemidlerne.
Atlaset af lægemiddelmål-sygdomsinteraktioner giver over 370, 000 målsygdomsforeninger i 11 væv, der er relevante i COVID-19-scenariet. Af dem, 833 havde stærke beviser fra MR -billeddannelse af de 11 væv. 726 af disse viste også robust kolokalisering, for en kolokaliseringssandsynlighed på over 70%. Dette var undersøgelsens mest robuste fund.
Betydningen af at opdage sådanne associationer er evnen til at foretage analyser af, hvordan udtryk for bestemte mål påvirker specifikke sygdomme, afhængigt af vævet. For eksempel, virkningen af lægemiddelmålene på Crohns sygdom, forhøjet blodtryk, atopiske lidelser, og diabetes kunne vurderes. Overalt fra 11-17 af målgenerne havde associationer til disse fire sygdomme, baseret på hvilket væv der blev undersøgt.
For det andet, lægemiddelmålene blev analyseret for sammenhæng med 49 virale infektionsfænotyper. Der var to stærke associationer, nemlig, NEU1 -genet med kronisk hepatitis og DPY19L1 -genet med viral enteritis. Der var også tre mindre stærke, men suggestive associationer, som JAK2 -genet med kronisk hepatitis.
For det tredje, undersøgelsen viste 45 potentielle måder, hvorpå proteinerne kunne påvirke sygdomstræk og 430 lignende associationer med mRNA -ekspressionen. Imellem disse, der var 95 mål forbundet med 105 sygdomme eller sygdomsudtryk. JAK2 -genet, for eksempel, er forbundet med ni sygdomsfænotyper, lige fra atopi til fedme, hvilket tyder på potentielt pleiotropiske handlinger for dette gen.
Endelig, de fandt 249 foreninger, hvor lægemiddelmålet påvirkede en sygdomsfænotype forskelligt afhængigt af det analyserede væv. Blandt disse var 52 unikke gener udtrykt i 7 væv for at påvirke 47 unikke sygdomme.
Der var 29 stærkt associerede vævsafhængige virkninger af lægemiddelmålet på sygdommen i mere end et enkelt væv, blandt hvilke kun to undlod at vise den samme virkningsretning, når de blev udtrykt i blod såvel som en række andre væv.
For eksempel, DHODH-genet påvirker lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL). Et lægemiddel, der markedsføres mod højt LDL, kaldet Leflunomide, virker ved at hæmme dette gen. Leflunomid betragtes også som en COVID-19-behandling.
Analysen viste, at dette lægemiddel kun udtrykkes i forhold til LDL uden mange andre forskellige handlinger, over et bredt spektrum af væv fra lunge til tyktarm.
Forskerne scorede de 726 foreninger, MR fandt mellem mål og sygdom, ved hjælp af kliniske forsøgsdata samt det formodede bevis for, at de forårsagede forskellige fænotypiske virkninger på tværs af en række væv, at komme med de mest narkotikaorganisationer. 499 af dem var unikke parringer af mål og sygdom, med de andre observeret i mere end ét væv.
De oprettede fire scoringsklasser, såsom omics score, prøve score, narkotika -score, og infektionsscoren. Hver score blev skaleret fra 1 til 100. Der var høje scores for 2 af de 499 foreninger i 3 af 4 klasser, hvilket gjorde dem til målene med den højeste udviklingsprioritet. 77 scorede højt i to klasser og 97 i en. De resterende 323 havde universelt lave score og betragtes derfor som lægemiddelmålene med lavest prioritet.
Nogle mål omfatter ITGB5 -genet, der er målrettet af lægemidlet Cilengitide, som var beregnet til glioblastomer og lignende tumorer. Dens høje score og den genetiske profil tyder på, at det har potentiale til at reducere det høje blodtryk. Blandt top 5, alle manglede stærke associationer med tilstande som hjertearytmier, som kan påvirke deres anvendelse i COVID-19.
På den anden side, TLR9 -genet, som er målrettet af stoffet hydroxychloroquin har høje score i to kategorier, men en lav score for de to andre. Der er endnu ikke opnået klinisk dokumentation for den antivirale eller kliniske fordel ved en kombination af dette lægemiddel med azithromycin. I øvrigt, dette gen kan øge chancen for embolisk slagtilfælde, astma, og visse immunforhold.
Undersøgelsen var i stand til at fremme prioriteringen af lægemiddelmål på tre måder:undersøgelse af de sikkerhedsspørgsmål, der kan opstå ved genanvendelse af lægemidler til behandling af COVID-19; identificering af lovende lægemiddelmål; og finde ud af, hvordan lægemiddelmålet påvirker det menneskelige fænomen i forskellige væv.
Ved hjælp af denne tilgang, et potentielt lægemiddel, Baricitinib, bliver testet for dets effektivitet i COVID-19. Det menes at hæmme JAK2 -proteinet, og dermed reducere systemisk betændelse. Imidlertid, den nuværende undersøgelse foreslog, at det også kunne forårsage kronisk hepatitis. Faktisk, litteraturen tyder på, at hepatitis B genaktiveres efter behandling med JAK 2 -hæmmer ruxolitinib.
De tre potentielle lægemidler fra denne undersøgelse omfatter immunsuppressivt lægemiddel Leflunomide, bruges til leddegigt, blandt andre forhold, og Cilengitide. Førstnævnte har antiviral aktivitet mod flere vira, og den nuværende undersøgelse tyder også på, at den har lipidsænkende egenskaber, mens sidstnævnte har antihypertensiv aktivitet, eventuelt.
Endelig, nogle af disse mål udtrykkes i flere væv for at producere den samme fænotype, men andre viser skiftende udtryk specifikt for vævet.
Selvom der er nogle begrænsninger, undersøgelsen giver en pipeline til statistisk genetisk undersøgelse og en åben adgangsplatform til at arrangere lægemiddelmål mod COVID-19 i prioriteret rækkefølge. Genom-dækkende associeringsundersøgelser (GWAS) kunne yderligere forbedre datakvaliteten, hvilket gør det stadig mere nyttigt at finde lovende lægemiddelmål blandt potentielt anvendte lægemidler.
medRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og, derfor, ikke skal betragtes som afgørende, vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd, eller behandles som etablerede oplysninger.
Plantebaseret kost forbedrer hjertesundheden via tarmmikrobiomet
Den Pepto vil sandsynligvis ikke hjælpe dit sår
Børn er immunforberedt på SARS-CoV-2
Kortkædede fedtsyretilskud forbedrer slagtilfælde,
Forskere udvinder komplet menneskeligt genom fra et tusindvis af år gammelt "tyggegummi"
Almindelig genetisk variant forklarer, hvorfor immunterapi ofte mislykkes ved Crohns sygdom
Nyt værktøj registrerer og sporer mikrobiomvækst
I løbet af de sidste år har det menneskelige mikrobiom har vundet enorm popularitet på grund af dets rolle i at forme ens helbred. Det er afgørende for menneskelig udvikling, ernæring, og immunitet. D
Kræftkemikalie fra almindelig tarmmikro
Mange almindelige tarmbakterier bærer kræftfremkaldende mutationer, siger en ny undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Natur den 27. februar 2020. Baggrunden Der er billioner af bakterier, d
Mad påvirker selektivt tarmmikrober, finder undersøgelse
Mad kan spille en rolle i dannelsen af den mikrobielle flora i den menneskelige tarm. Dette er blevet vist igen og igen i flere undersøgelser og forskning. Nu har forskere fra San Diego State Univer