Multi-omics pristup razvoju lijekova protiv COVID-19

Nova studija objavljena na poslužitelju za priještampanje medRxiv* u svibnju 2020. izvješćuje o multi-omics pristupu koji bi mogao olakšati razvoj lijekova koji su učinkoviti protiv COVID-19. Multi-omics je pristup biološke analize u kojem su skupovi podataka višestruki "omes", kao što je genom, proteom, transkriptom, epigenom, metabolom, i mikrobiom (tj. meta-genom i/ili meta-transkriptom, ovisno o načinu redoslijeda).

Tri izvora podataka za davanje prioriteta drogama

Učinkovit razvoj lijekova mora pojednostaviti broj lijekova kandidata koji ulaze u ciklus, kako bi se smanjili troškovi i vrijeme procesa. Nedavne studije preporučuju integriranje različitih tehnika za razvoj cjevovoda za istraživanje i razvoj, kao i korištenje genetskih podataka za identifikaciju najvjerojatnije uspješnih novih lijekova. Proteomika i transkriptomika su među najvrjednijim poljima prema tome.

Trenutno, postoji više od 150 kliničkih ispitivanja na kojima se testiraju lijekovi za koje se smatra da bi mogli biti učinkoviti u povećanju preživljavanja i poboljšanju oporavka pacijenata s COVID-19. To uključuje hidroksiklorokin, klorokin, i baricitinib.

Drugi način prikupljanja dokaza o potencijalno korisnim lijekovima protiv COVID-19 je pronalaženje proteina domaćina koji olakšavaju ulazak virusa i infekciju, i ispitivanjem mogućnosti prenamjene ranijih ciljeva lijekova u SARS-CoV za borbu protiv trenutnog virusa, teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Novi koronavirus SARS-CoV-2 Obojena skenirajuća elektronska mikrofotografija apoptotične stanice (zelena) jako zaražena česticama virusa SARS-COV-2 (žuta), izolirano iz uzorka pacijenta. Slika snimljena u NIAID -ovom integriranom istraživačkom pogonu (IRF) u Fort Detricku, Maryland. Zasluge:NIAID

Korisnost ovog pristupa

Nedavna studija otkrila je preko 330 proteina humanih domaćina koji su potrebni da bi virus zarazio ljude. Oni su u interakciji s 26 virusnih proteina. To bi moglo pomoći napredovanju istraživanja i razvoja na prvoj ruti.

Druga metoda korištena je u nekoliko studija, koji su dali 59 gena miša koji su povezani s ranijom infekcijom SARS-CoV. Između ovih, postoji 44 koja imaju ekvivalente u ljudskom genomu. Blokiranjem interakcija virus-humani protein, možda je moguće učinkovitije ciljati mehanizme virusne infekcije uz manje šanse za rezistenciju na lijekove, u odnosu na izravno ciljanje virusa.

Primarni problem ovog pristupa je opasnost od nenamjernog stvaranja drugih učinaka koji bi mogli pogoršati složena stanja bolesti - ili im čak koristiti. Cilj ove studije je procijeniti kako bi ti lijekovi mogli utjecati na funkcioniranje ljudskog tijela, na temelju razumijevanja temeljne genetike.

Stvarna studija?

Istraživači su koristili protokol za određivanje prioriteta lijekova, koje su uspješno razvili ranije, za testiranje 353 meta lijekova koji mogu biti u interakciji s virusom. Htjeli su promatrati kako su ti lijekovi uzrokovali druge vanjski uočljive učinke infekcije, kao i kako su postigli predviđene i nenamjerne učinke na složene bolesti.

Prvo su izgradili atlas bolesti koji prikazuje ljudske proteine ​​i gene koji sudjeluju u ulasku virusa. To je bilo putem Mendelovih studija randomizacije, pružajući više od 372, 000 jedinstvenih predviđanja kako lijek utječe na bolest. To se temeljilo na proteomici plazme, kao i na tkivno specifičnoj transkriptomiji.

Kao rezultat, uspjeli su procijeniti kako bi ova 353 potencijalna lijeka mogla djelovati na 49 fenotipova virusne infekcije, kako bi mogli utjecati na preko 500 složenih bolesti, i promijeniti 72 fenotipa bolesti. Ti su rezultati procijenjeni s obzirom na podatke iz ispitivanja lijekova, kao i genom koji se može drogirati, identificirati vrhunske lijekove s najvećom mogućnošću prenamjene, a najmanje nuspojava.

Oni su stvorili internetsku platformu otvorenog pristupa koja sadrži rezultate svih testova, kako bi bilo tko mogao brzo pregledati rezultate za bilo koji od lijekova.

Što je pokazala studija?

Atlas interakcija ciljanih lijekova i bolesti daje preko 370, 000 udruga ciljnih bolesti u 11 tkiva relevantnih za scenarij COVID-19. Od njih, 833 ima snažne dokaze iz MR snimanja 11 tkiva. 726 od njih također je pokazalo snažnu kolokalizaciju, za vjerojatnost kolokalizacije od preko 70%. To su bili najsnažniji nalazi studije.

Važnost otkrivanja takvih asocijacija je sposobnost provođenja analiza kako izražavanje određenih ciljeva utječe na određene bolesti, ovisno o tkivu. Na primjer, učinci ciljanih lijekova na Crohnovu bolest, hipertenzija, atopijski poremećaji, i mogao bi se procijeniti dijabetes. Od 11 do 17 ciljnih gena bilo je povezano s ove četiri bolesti, na temelju kojeg se tkivo proučavalo.

Drugo, ciljevi lijekova analizirani su na povezanost s 49 fenotipova virusne infekcije. Postojale su dvije jake udruge, naime, gen NEU1 s kroničnim hepatitisom i gen DPY19L1 s virusnim enteritisom. Postojale su i tri manje jake, ali sugestivne udruge, poput gena JAK2 s kroničnim hepatitisom.

Treće, studija je pokazala 45 potencijalnih načina na koje proteini mogu utjecati na svojstva bolesti i 430 sličnih povezanosti s ekspresijom mRNA. Između ovih, bilo je 95 meta povezanih sa 105 bolesti ili izraza bolesti. Gen JAK2, na primjer, povezan je s devet fenotipa bolesti, u rasponu od atopije do pretilosti, što sugerira potencijalno pleiotropna djelovanja za ovaj gen.

Konačno, otkrili su 249 udruga u kojima je cilj lijeka različito utjecao na fenotip bolesti, ovisno o analiziranom tkivu. Među njima su bila 52 jedinstvena gena izražena u 7 tkiva koja su utjecala na 47 jedinstvenih bolesti.

Bilo je 29 snažno povezanih učinaka ciljanog lijeka ovisnog o tkivu na bolest u više od jednog tkiva, među kojima samo dva nisu pokazala isti smjer učinka kada se izraze u krvi, kao i niz drugih tkiva.

Na primjer, gen DHODH utječe na lipoproteinske kolesterole niske gustoće (LDL). Lijek koji se prodaje protiv visokog LDL -a, zvani Leflunomid, djeluje tako što inhibira ovaj gen. Leflunomid se također smatra terapijom COVID-19.

Analiza je pokazala da se ovaj lijek izražava samo u odnosu na LDL bez mnogih drugih različitih djelovanja, preko širokog spektra tkiva od pluća do debelog crijeva.

Davanje prioriteta ciljevima droga

Istraživači su postigli 726 povezanosti koje je MR pronašao između cilja i bolesti, koristeći podatke iz kliničkih ispitivanja, kao i pretpostavljene dokaze da su uzrokovali različite fenotipske učinke na čitavom nizu tkiva, kako bi došli do udruga koje se mogu drogirati. 499 njih bili su jedinstveni parovi mete i bolesti, ostali se promatraju u više tkiva.

Postavili su četiri bodovne klase, kao što je omics rezultat, rezultat ispitivanja, ocjena drogiranosti, i rezultat infekcije. Svaki je rezultat skaliran od 1 do 100. Bilo je visokih ocjena za 2 od 499 udruga u 3 od 4 razreda, što ih je učinilo metama s najvećim razvojnim prioritetom. 77 je postiglo visoke rezultate u dvije klase, a 97 u jednoj. Preostalih 323 imali su univerzalno niske ocjene i stoga se smatraju najnižim prioritetima za droge.

Neki ciljevi uključuju gen ITGB5 na koji cilja lijek Cilengitide, koji je bio namijenjen glioblastomima i sličnim tumorima. Njegovi visoki rezultati i genetski profil ukazuju na to da ima potencijal smanjiti visoki krvni tlak. Među prvih 5, svima je nedostajala snažna povezanost sa stanjima poput srčanih aritmija, što bi moglo utjecati na njihovu upotrebu u COVID-19.

S druge strane, gen TLR9, koji je meta lijeka hidroksiklorokin ima visoke ocjene u dvije kategorije, ali nizak za ostale dvije. Još uvijek nisu prikupljeni klinički dokazi o protuvirusnoj ili kliničkoj dobrobiti kombinacije ovog lijeka s azitromicinom. Štoviše, ovaj gen može povećati vjerojatnost emboličkog udara, astma, i određena imunološka stanja.

Prednosti ovog pristupa

Studija je uspjela promicati davanje prioriteta ciljevima lijekova na tri načina:ispitivanje sigurnosnih pitanja koja mogu nastati prenamjenom lijekova za liječenje COVID-19; identificiranje obećavajućih ciljeva droga; te utvrđivanje kako meta lijeka utječe na ljudski fenomen u različitim tkivima.

Koristeći ovaj pristup, potencijalni lijek, Baricitinib, testira se njegova učinkovitost na COVID-19. Smatra se da inhibira protein JAK2, te na taj način smanjiti sustavnu upalu. Međutim, sadašnja studija predlaže da bi također mogla uzrokovati kronični hepatitis. Zapravo, literatura sugerira da se hepatitis B reaktivira nakon liječenja s inhibitorom JAK 2 ruksolitinibom.

Tri lijeka visokog potencijala iz ove studije uključuju imunosupresivni lijek Leflunomid, koristi se kod reumatoidnog artritisa, između ostalih uvjeta, i Cilengitid. Prvi ima antivirusno djelovanje protiv više virusa, a sadašnja studija također sugerira da ima svojstva snižavanja lipida, dok potonji ima antihipertenzivno djelovanje, možda.

Konačno, neke od ovih meta su izražene u više tkiva kako bi proizvele isti fenotip, ali drugi pokazuju promjenjiv izraz specifičan za tkivo.

Iako postoje neka ograničenja, Studija pruža cjevovod za statističku genetičku studiju i platformu otvorenog pristupa za dogovaranje ciljeva lijekova protiv COVID-19 prema prioritetu. Studije udruživanja za cijeli genom (GWAS) mogle bi dodatno poboljšati kvalitetu podataka, što ga čini još korisnijim u pronalaženju obećavajućih lijekova među potencijalno prenamijenjenim lijekovima.

*Važna obavijest

medRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.

• Znanstvenici traže alternativne metode za predviđanje širenja COVID-19
• Cijepljenje protiv rotavirusa dovodi do smanjenja hospitalizacija i smrti djece