Begränsad tarminflammation vid COVID-19

COVID-19-sjukdomen kännetecknas främst av feber, hosta, och andningssymtom. Dock, det är också nu känt att det påverkar många andra organ, särskilt tarmen. Faktiskt, upp till 60% av de inlagda patienterna har tarmsymtom. En ny studie av forskare vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai och publicerad på förtrycksservern medRxiv * i september 2020 visar att tarminfektion med detta virus främst producerar slemhinnans immunitet men också ett begränsat inflammatoriskt svar.

Tidigare studier har beskrivit förekomsten av tarminflammatoriska markörer hos COVID-19-patienter med diarré, såsom avföring calprotectin, ett neutrofilt protein som mäts som en markör för inflammatorisk tarmsjukdom. COVID-19-patienter visar också markanta förändringar i fekal mikrobiom, tyder på att infektionen stör immunsystemet i tarmslemhinnan.

Värdcellreceptorn för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), det angiotensinkonverterande enzymet 2 (ACE2), är rikligt på epitel i tunntarmen, med viralt RNA -avfall som uppstår under långa perioder i avföringen. Mänskliga tarmorganoider har också visat sig vara infekterade av viruset. Detta antyder möjligheten av viral replikation i tarmen och överföring via avföring.

SARS-CoV-2-virus som binder till ACE2-receptorer på en human cell. Illustrationskredit:Kateryna Kon / Shutterstock

Allvarlig COVID-19 är förknippad med en betydande obalans i systemisk immunitet, och blodnivåerna av immuncytokiner som interleukin (IL) -6, IL-8, IL-10, och tumörnekrosfaktor (TNFα) ökar med ökande sjukdomens svårighetsgrad och försämrade resultat. Den aktuella studien fokuserar på att förstå hur viruset påverkar tarmen och dess lokala immunsvar samt fekal mikrobiom.

Studien använder data från inlagda patienter på ett enda sjukhus i New York City vid toppen av pandemin. Pallprover togs i de akuta och rekonvalescerande faserna av infektionen, vid en median på 16 dagar och 25 dagar, respektive, från symptomdebut. Median patientålder var 56 år, och medan hälften av patienterna definierades som feta, 70% hade högt blodtryck. Ungefär hälften var män.

Måttlig och svår sjukdom vid presentationen inträffade hos hälften och en tredjedel av patienterna, respektive. Medan de som var lätt sjuka vid presentationen fortsatte att vara så, hälften av dem i den måttliga kategorin utvecklades till svår sjukdom. Cirka 16% och 30% av patienterna dog och blev inlagda på intensivvårdsavdelningen (ICU) under sin vistelse. Sammanlagt, det var 14 patienter, eller 32% av totalen, som krävde ICU -vård och/eller dog, detta tas som det dåliga sammansatta resultatet.

Forskarna gav företräde åt dem som uppvisade tarmsymtom, och således utgjorde dessa patienter cirka 70% av kohorten, mestadels diarré hos cirka 60%, illamående i en tredje, och kräkningar i en sjätte. Medianåldern för patienter med GI -symtom var yngre än för dem utan, vid 53 år kontra 63 år. Annan etnisk, komorbiditet, och data om svårighetsgrad/dödlighet var liknande i båda grupperna. Dock, fler patienter utan tarmsymtom krävde ICU -intagning, vid 54%, mot 19% hos dem med en sådan presentation.

Inflammatoriska markörer som serum-IL-6 och IL-8 var lägre hos personer med gastrointestinala (GI) symtom, även om detta inte var statistiskt signifikant. Andra parametrar relaterade till antalet vita blodkroppar, antal lymfocyter, och markörer som CRP, LDH, D-dimer, och ferritin, samt leverenzymer, var lika i båda grupperna.

När sjukdomen närmade sig sin topp, serum IL-6, IL-8, och TNF-α-nivåerna steg, liksom CRP, LDH, D-dimer, och ferritin, men inte leverenzymer.

Viralt RNA i avföringen ökar med diarré och dödlig sjukdom

Forskarna utförde kvantitativ PCR (qPCR) på SARS-CoV-2-genomet, med hjälp av cykeltröskeln Ct mindre än 40 som ett positivt resultat. De fann att fekal PCR för viral RNA -detektion var positiv för 41% av patienterna. Högre belastningar var associerade med diarrépresentationen.

De observerade också att RNA -upptäckt troligen var inom 28 dagar från symptomdebut, men inom denna period, det var ingen skillnad i detekteringshastighet baserat på tidpunkten. Ingen patient med ett negativt nasofaryngealt PCR -resultat hade detekterbart viralt RNA i avföring, även om medianperioden mellan den negativa nasala PCR och avföringsprovtagningen var 11 dagar.

High Fecal Viral Load Marks dödlighet i infektion

Forskarna fann också att icke-överlevande hade mycket högre virusmängder i avföring än överlevande, men det fekala Ct -värdet var inte proportionellt mot sjukdomens svårighetsgrad. Dessutom, av de få patienter med mild sjukdom som rekryterades till denna studie, hälften hade detekterbart viralt RNA i avföringen.

Genomsekvensering visade att varje isolat tillhörde klade 20C, som cirkulerade mest fritt i New York City vid denna tidpunkt. Inga specifika mutationer kopplade till GI -infektion observerades.

Inflammatoriska cytokiner i avföring hos COVID-19-patienter

Utredarna observerade att fekala cytokiner var förhöjda hos COVID-19-patienter, som vid andra tarminfektioner och inflammatoriska tillstånd, men associerades inte med GI -infektion eller med diarré. Detta inkluderade högre IL-8, IL-1b, och TNFα -nivåer, hos vissa men inte alla patienter.

När det sorteras efter sjukdomens svårighetsgrad, de fann att endast IL-23 ökade signifikant hos svårt sjuka COVID-19-patienter. Högre cytokinkoncentrationer i serum återspeglades inte i avföringskoncentrationer; dock, värdet av denna observation är begränsat eftersom proverna inte samlades in samma dagar.

Kalprotektinhalten i avföring var inte kopplad till allvarlighetsgraden av COVID-19 eller avföringsviral belastning.

Tarmmikrobiomförändringar är inte relaterade till COVID-19

Forskarna fann också att det inte fanns några specifika förändringar i tarmmikrobiomet hos COVID-19-patienter. Dock, ny antibiotikabehandling var associerad med förändringar i kompositionen och minskad mångfald av tarmbakterier.

Tarmspecifik SARS-Cov-2 IgA hos COVID-19-patienter

Värdimmuniteten mot SARS-CoV-2 tros bero starkt på neutraliserande antikroppar mot det virala spikproteinet, särskilt den receptorbindande domänen (RBD). Slimhinnesimmunitet medieras huvudsakligen av IgA -antikroppar, som är ansvariga för hållbar immunitet mot tarmvirus.

Anti-SARS-CoV-2 IgA har hittats i blod, bronkoalveolär sköljvätska, och nästvättar, liksom i bröstmjölk från rekonvalescerande givare. Forskarna, därför, letade efter anti-RBD IgA-antikroppar i avföringsprover. De fann att detta var korrelerat med RBD-specifikt IgA i serum, men på en lägre nivå.

Nivåerna av totalt och RBD-specifikt IgA i avföringen i hela gruppen var i stort sett likadana som för friska kontroller. Det fanns 5 patienter, alla med svår COVID-19, som hade betydande nivåer av specifikt IgA. Fortfarande, alla var feta, med ett median BMI på ~ 41 jämfört med 29 för andra patienter utan detekterbart specifikt IgA.

Implikationer

Forskarna föreslår att baserat på dessa data, diarré hos vissa COVID-19-patienter är inte resultatet av inflammation. Dock, förekomsten av GI -symtom indikerar vanligtvis ett mildare sjukdomsförlopp, men i allvarliga fall immundysregleringen resulterar i massiv viral replikation inom flera organ.

Fekal IL-8 höjd, i kombination med lägre IL-10 hos COVID-19-patienter, och högre IL-23 hos svårt sjuka patienter, visa ett immunsvar i tarmen mot denna virusinfektion. Dock, det faktum att virusbelastningen i avföringen inte återspeglar sjukdomens svårighetsgrad och bristen på inblandning av andra cytokiner och kalprotektin visar att detta är begränsat.

Detta stöds av bristen på förändringar i tarmmikrobiomstrukturen eller mångfalden, utom de som kan spåras till användning av antibiotika.

Till sist, förekomst av RBD-specifikt IgA i avföring har detekterats för första gången hos COVID-19-patienter. Dock, det är fortfarande oklart om detta är ett lokaliserat skyddande slemhinnesvar eller en del av det systemiska svaret på infektionen. De upptäckte att avföringsdetektering av specifikt IgA är svårt på grund av det höga bakgrundsljudet, vilket visar behovet av mer känsliga metoder för att plocka upp lågtiter.

Studien avslutar, "Våra data tyder på att tarmen kan vara ett immunologiskt aktivt organ under SARS-CoV-2-infektion, vilket framgår av virusspecifik IgA, men det finns få bevis för öppen tarminflammation, även hos patienter med diarré eller andra GI -symptom. ”

*Viktigt meddelande

medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är fackgranskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.

• En förtärbar kapsel för provtagning av tarmmikrobioter och biomarkörer
• Polygen riskpoäng kan förutsäga risken för läkemedelsinducerad leverskada