Estudios previos han descrito la presencia de marcadores inflamatorios intestinales en pacientes con COVID-19 con diarrea, como la calprotectina en heces, una proteína de neutrófilos que se mide como marcador de enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes con COVID-19 también muestran cambios marcados en el microbioma fecal, sugiriendo que la infección altera la inmunidad de la mucosa intestinal.
El receptor de la célula huésped para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), es abundante en el epitelio del intestino delgado, con la eliminación del ARN viral que se produce durante períodos prolongados en las heces. También se ha descubierto que los organoides del intestino humano están infectados por el virus. Esto sugiere la posibilidad de replicación viral en el intestino y transmisión a través de las heces.
El virus del SARS-CoV-2 se une a los receptores ACE2 en una célula humana. Haber de ilustración:Kateryna Kon / Shutterstock El COVID-19 severo se asocia con un desequilibrio significativo de la inmunidad sistémica, y los niveles sanguíneos de citocinas inmunes como la interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10, y el factor de necrosis tumoral (TNFα) aumentan con el aumento de la gravedad de la enfermedad y el empeoramiento de los resultados. El estudio actual se centra en comprender cómo el virus afecta el intestino y sus respuestas inmunitarias locales, así como el microbioma fecal.
El estudio utiliza datos de pacientes hospitalizados en un solo hospital en la ciudad de Nueva York en el pico de la pandemia. Se recolectaron muestras de heces en las fases aguda y convaleciente de la infección. a una mediana de 16 días y 25 días, respectivamente, desde el inicio de los síntomas. La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años, y aunque la mitad de los pacientes se definieron como obesos, El 70% tenía hipertensión arterial. Aproximadamente la mitad eran hombres.
La enfermedad moderada y grave en el momento de la presentación ocurrió en la mitad y un tercio de los pacientes, respectivamente. Si bien los que estaban levemente enfermos en la presentación continuaron siéndolo, la mitad de los de la categoría moderada progresaron a una enfermedad grave. Aproximadamente el 16% y el 30% de los pacientes fallecieron y fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) durante su estancia. En total, había 14 pacientes, o el 32% del total, que requirió cuidados en UCI y / o falleció, esto se toma como el resultado compuesto pobre.
Los investigadores dieron preferencia a aquellos que presentaban síntomas intestinales, y por lo tanto estos pacientes constituían aproximadamente el 70% de la cohorte, principalmente diarrea en aproximadamente el 60%, náuseas en un tercio, y vómitos en un sexto. La mediana de edad de los pacientes con síntomas gastrointestinales fue más joven que la de los que no tenían, a los 53 años frente a los 63 años. Otra etnia, comorbilidad y los datos de gravedad / mortalidad fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, más pacientes sin síntomas intestinales requirieron ingreso en la UCI, al 54%, vs 19% en aquellos con tal presentación.
Los marcadores inflamatorios como IL-6 e IL-8 en suero fueron más bajos en aquellos con síntomas gastrointestinales (GI), aunque esto no fue estadísticamente significativo. Otros parámetros relacionados con el recuento de glóbulos blancos, recuento de linfocitos, y marcadores como CRP, LDH, Dímero D y ferritina, así como enzimas hepáticas, fueron similares en ambos grupos.
A medida que la enfermedad se acercaba a su punto máximo, IL-6 en suero, IL-8, y los niveles de TNF-α aumentaron, al igual que CRP, LDH, Dímero D y ferritina, pero no enzimas hepáticas.
Los investigadores llevaron a cabo una PCR cuantitativa (qPCR) en el genoma del SARS-CoV-2, utilizando el umbral de ciclo Ct inferior a 40 como resultado positivo. Encontraron que la PCR fecal para la detección de ARN viral fue positiva para el 41% de los pacientes. Las cargas más altas se asociaron con la presentación diarreica.
También observaron que la detección de ARN era más probable dentro de los 28 días desde el inicio de los síntomas, pero dentro de este período, no hubo diferencia en la tasa de detección basada en el momento. Ningún paciente con un resultado de PCR nasofaríngeo negativo tenía ARN viral detectable en las heces, aunque el período medio entre la PCR nasal negativa y la recolección de la muestra de heces fue de 11 días.
Los investigadores también encontraron que los no sobrevivientes tenían cargas virales en las heces mucho más altas que los sobrevivientes. pero el valor de Ct fecal no fue proporcional a la gravedad de la enfermedad. Es más, de los pocos pacientes con enfermedad leve que se incluyeron en este estudio, la mitad tenía ARN viral detectable en sus heces.
La secuenciación del genoma mostró que cada aislamiento pertenecía al clado 20C, que circulaba con mayor libertad en la ciudad de Nueva York en este momento. No se observaron mutaciones específicas relacionadas con la infección gastrointestinal.
Los investigadores observaron que las citocinas fecales estaban elevadas en los pacientes con COVID-19, como en otras infecciones intestinales y afecciones inflamatorias, pero no se asoció con infección gastrointestinal ni con diarrea. Esto incluyó IL-8 más alto, IL-1b, y niveles de TNFα, en algunos, pero no en todos los pacientes.
Cuando se clasifican por gravedad de la enfermedad, encontraron que solo la IL-23 se incrementó significativamente en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos. Las concentraciones más altas de citocinas en suero no se reflejaron en las concentraciones de heces; sin embargo, el valor de esta observación es limitado ya que las muestras no se recolectaron en los mismos días.
El nivel de calprotectina en las heces no se relacionó con la gravedad del COVID-19 ni con la carga viral en las heces.
Los investigadores también encontraron que no hubo cambios específicos en el microbioma intestinal de los pacientes con COVID-19. Sin embargo, La terapia con antibióticos reciente se asoció con cambios en la composición y una diversidad reducida de bacterias intestinales.
Se cree que la inmunidad del huésped contra el SARS-CoV-2 depende en gran medida de los anticuerpos neutralizantes contra la proteína de pico viral, particularmente el dominio de unión al receptor (RBD). La inmunidad de las mucosas está mediada principalmente por anticuerpos IgA, que son responsables de una inmunidad duradera contra los virus intestinales.
Se ha encontrado IgA anti-SARS-CoV-2 en sangre, líquido de lavado broncoalveolar, y lavados nasales, así como en la leche materna de donantes convalecientes. Los investigadores, por lo tanto, buscó anticuerpos IgA anti-RBD en muestras fecales. Descubrieron que esto se correlacionó con la IgA específica de RBD en suero, pero a un nivel inferior.
Los niveles de IgA total y específica de RBD en las heces en todo el grupo fueron muy similares a los de los controles sanos. Había 5 pacientes, todos con COVID-19 severo, que tenían niveles sustanciales de IgA específica. Todavía, todos eran obesos, con una mediana de IMC de ~ 41 en comparación con 29 para otros pacientes sin IgA específica detectable.
Los investigadores sugieren que, basándose en estos datos, La diarrea en algunos pacientes con COVID-19 no es el resultado de una inflamación. Sin embargo, la presencia de síntomas gastrointestinales típicamente indica un curso más leve de la enfermedad, pero en casos severos, la desregulación inmune da como resultado una replicación viral masiva dentro de múltiples órganos.
Elevación de IL-8 fecal, junto con IL-10 más baja en pacientes con COVID-19, e IL-23 más alta en pacientes gravemente enfermos, demostrar una respuesta inmune dentro del intestino a esta infección viral. Sin embargo, el hecho de que la carga viral en las heces no refleje la gravedad de la enfermedad y la falta de participación de otras citocinas y de la calprotectina demuestra que ésta es limitada.
Esto está respaldado por la falta de cambios en la estructura o diversidad del microbioma intestinal, excepto aquellos que podrían atribuirse al uso de antibióticos.
Finalmente, la presencia de IgA específica de RBD en las heces se ha detectado por primera vez en pacientes con COVID-19. Sin embargo, no está claro si se trata de una respuesta mucosa protectora localizada o parte de la respuesta sistémica a la infección. Descubrieron que la detección fecal de IgA específica es difícil debido al alto ruido de fondo, lo que demuestra la necesidad de métodos más sensibles para captar títulos bajos.
El estudio concluye, “Nuestros datos sugieren que el intestino puede ser un órgano inmunológicamente activo durante la infección por SARS-CoV-2, como lo demuestra la IgA específica del virus, pero hay poca evidencia de inflamación intestinal manifiesta, incluso en pacientes con diarrea u otros síntomas gastrointestinales ".
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