Omejeno črevesno vnetje pri COVID-19

Za bolezen COVID-19 je značilna predvsem vročina, kašelj, in dihalne simptome. Vendar pa zdaj je znano tudi, da vpliva na številne druge organe, predvsem črevesje. Pravzaprav, do 60% hospitaliziranih bolnikov ima simptome črevesja. Nova študija raziskovalcev na Medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai in objavljena na strežniku za tiskanje medRxiv * septembra 2020 kaže, da črevesna okužba s tem virusom povzroča predvsem imuniteto sluznice, pa tudi omejen vnetni odziv.

Prejšnje študije so opisale prisotnost črevesnih vnetnih markerjev pri bolnikih z drisko, okuženih s COVID-19, kot je kalprotektin v blatu, nevtrofilni protein, ki se meri kot označevalec vnetne črevesne bolezni. Bolniki s COVID-19 kažejo tudi izrazite spremembe v fekalnem mikrobiomu, kar kaže, da okužba moti imuniteto črevesne sluznice.

Receptor gostiteljske celice za hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), encim 2 za pretvorbo angiotenzina (ACE2), je obilno na epiteliju tankega črevesa, z izločanjem virusne RNA, ki se dolgo časa pojavlja v blatu. Ugotovljeno je bilo, da so z virusom okuženi tudi človeški črevesni organoidi. To nakazuje možnost virusne replikacije v črevesju in prenosa z blatom.

Vezava virusa SARS-CoV-2 na receptorje ACE2 v človeški celici. Ilustracija:Kateryna Kon / Shutterstock

Huda oblika COVID-19 je povezana s pomembnim neravnovesjem sistemske imunosti, in ravni imunskih citokinov v krvi, kot je interlevkin (IL) -6, IL-8, IL-10, in faktor tumorske nekroze (TNFα) naraščata z naraščajočo resnostjo bolezni in poslabšanjem izidov. Trenutna študija se osredotoča na razumevanje, kako virus vpliva na črevesje in njegove lokalne imunske odzive ter na fekalni mikrobiom.

Študija uporablja podatke hospitaliziranih bolnikov v eni bolnišnici v New Yorku na vrhuncu pandemije. Vzorci blata so bili zbrani v akutni in okrevalni fazi okužbe, v povprečju 16 dni in 25 dni, oziroma od začetka simptomov. Povprečna starost bolnika je bila 56 let, in medtem ko je bila polovica bolnikov opredeljena kot debelih, 70% jih je imelo visok krvni tlak. Približno polovica je bila moških.

Zmerna in huda bolezen ob nastopu se je pojavila pri polovici in tretjini bolnikov, oz. Medtem ko so bili tisti, ki so bili na predstavitvi lažje bolni, še naprej takšni, polovica tistih v zmerni kategoriji je napredovala do hude bolezni. Približno 16% in 30% bolnikov je umrlo in so bili med bivanjem sprejeti na enoto za intenzivno nego (ICU). Skupaj, bilo je 14 bolnikov, ali 32% celotnega zneska, ki je potreboval oskrbo na oddelku za intenzivno nego in/ali je umrl, to jemljemo kot slab sestavljen rezultat.

Raziskovalci so dali prednost tistim, ki so imeli črevesne simptome, zato so ti bolniki predstavljali približno 70% kohorte, večinoma driska pri približno 60%, slabost v tretjini, in bruhanje v šesti. Mediana starosti bolnikov s simptomi GI je bila mlajša kot pri tistih brez, pri 53 letih v primerjavi s 63 leti. Drugi etnični, komorbidnost, in podatki o resnosti/umrljivosti so bili v obeh skupinah podobni. Vendar pa več bolnikov brez črevesnih simptomov zahteva sprejem na intenzivno nego, pri 54%, 19% pri tistih s takšno predstavitvijo.

Vnetni markerji, kot sta serumski IL-6 in IL-8, so bili nižji pri tistih s simptomi prebavil (GI), čeprav to ni bilo statistično pomembno. Drugi parametri v zvezi s številom belih krvnih celic, število limfocitov, in označevalci, kot je CRP, LDH, D-dimer, in feritin, kot tudi jetrnih encimov, sta bili v obeh skupinah podobni.

Ko se je bolezen bližala vrhuncu, serumski IL-6, IL-8, in se je raven TNF-α povečala, tako kot CRP, LDH, D-dimer, in feritin, ne pa jetrnih encimov.

Virusna RNA v blatu se poveča z drisko in smrtno boleznijo

Raziskovalci so izvedli kvantitativno PCR (qPCR) na genomu SARS-CoV-2, z uporabo praga cikla Ct manj kot 40 kot pozitiven rezultat. Ugotovili so, da je fekalna PCR za odkrivanje virusne RNA pozitivna pri 41% bolnikov. Večje obremenitve so bile povezane z diarejo.

Ugotovili so tudi, da je bilo odkritje RNA najverjetneje v 28 dneh od začetka simptomov, ampak v tem obdobju glede na časovno točko ni bilo razlike v stopnji zaznavanja. Noben bolnik z negativnim rezultatom PCR nazofarinksa ni imel zaznavne virusne RNA v blatu, čeprav je bilo mediano obdobje med negativnim nosnim PCR in zbiranjem vzorca blata 11 dni.

Visoka fekalna obremenitev označuje smrtnost okužbe

Raziskovalci so ugotovili tudi, da so preživeli imeli veliko več virusov v blatu kot preživeli, vendar vrednost Ct v blatu ni bila sorazmerna z resnostjo bolezni. Poleg tega, od zelo redkih bolnikov z blago boleznijo, ki so bili vključeni v to študijo, polovica je imela v blatu zaznavno virusno RNA.

Sekvenciranje genoma je pokazalo, da vsak izolat spada v razred 20C, ki je takrat najbolj svobodno krožil po New Yorku. Niso opazili nobenih posebnih mutacij, povezanih z okužbo prebavil.

Vnetni citokini v blatu bolnikov s COVID-19

Preiskovalci so opazili, da so bili fekalni citokini povišani pri bolnikih s COVID-19, tako kot pri drugih črevesnih okužbah in vnetnih stanjih, vendar ni bila povezana z okužbo prebavil ali drisko. To je vključevalo višji IL-8, IL-1b, in ravni TNFα, pri nekaterih, vendar ne pri vseh bolnikih.

Če je razvrščeno glede na resnost bolezni, ugotovili so, da se je pri hudo bolnih bolnikih s COVID-19 le IL-23 znatno povečal. Višje koncentracije citokinov v serumu se niso odrazile v koncentracijah blata; vendar vrednost tega opažanja je omejena, ker osebki niso bili zbrani istih dni.

Raven kalprotektina v blatu ni bila povezana z resnostjo COVID-19 ali virusno obremenitvijo blata.

Spremembe črevesnega mikrobioma, ki niso povezane s COVID-19

Raziskovalci so tudi ugotovili, da pri bolnikih s COVID-19 ni bilo posebnih sprememb v črevesnem mikrobiomu. Vendar pa nedavno zdravljenje z antibiotiki je bilo povezano s spremembami v sestavi in ​​zmanjšano raznolikost črevesnih bakterij.

Črevesno specifičen IgA SARS-Cov-2 pri bolnikih s COVID-19

Domneva se, da je imunost gostitelja proti SARS-CoV-2 močno odvisna od nevtralizirajočih protiteles proti beljakovinam virusa, zlasti receptorsko vezavno domeno (RBD). Imunsko odpornost sluznice posredujejo predvsem protitelesa IgA, ki so odgovorni za trajno imunost proti črevesnim virusom.

V krvi so odkrili anti-SARS-CoV-2 IgA, tekočina za izpiranje bronhoalveolar, in izpiranje nosu, pa tudi v materinem mleku rekonvalescentnih darovalcev. Raziskovalci, zato, iskal protitelesa proti RBD IgA v vzorcih iztrebkov. Ugotovili so, da je to povezano z RBD-specifičnim IgA v serumu, ampak na nižji ravni.

Ravni skupnega in za RBD specifičnega IgA v blatu v celotni skupini so bile na splošno podobne tistim pri zdravih kontrolah. Bilo je 5 bolnikov, vsi s hudim COVID-19, ki so imeli znatne ravni specifičnega IgA. Še vedno, vsi so bili debeli, s povprečnim BMI ~ 41 v primerjavi z 29 pri drugih bolnikih brez zaznavnega specifičnega IgA.

Posledice

Raziskovalci menijo, da na podlagi teh podatkov driska pri nekaterih bolnikih s COVID-19 ni posledica vnetja. Vendar pa prisotnost simptomov GI običajno kaže na blažji potek bolezni, v hudih primerih pa imunska disregulacija povzroči množično razmnoževanje virusa v več organih.

Zvišanje fekalnega IL-8, skupaj z nižjim IL-10 pri bolnikih s COVID-19, in višji IL-23 pri hudo bolnih bolnikih, dokazati imunski odziv v črevesju na to virusno okužbo. Vendar pa dejstvo, da virusna obremenitev v blatu ne odraža resnosti bolezni in pomanjkanja vključenosti drugih citokinov in kalprotektina, kaže, da je to omejeno.

To je podprto s pomanjkanjem sprememb v strukturi ali raznolikosti črevesnih mikrobiomov, razen tistih, ki bi jih lahko zasledili pri uporabi antibiotikov.

Končno, prisotnost IgA, specifičnega za RBD, v blatu so prvič odkrili pri bolnikih s COVID-19. Vendar pa ostaja nejasno, ali gre za lokaliziran zaščitni odziv sluznice ali za del sistemskega odziva na okužbo. Ugotovili so, da je zaznavanje določenega IgA v blatu težko zaradi visokega hrupa v ozadju, kar dokazuje potrebo po bolj občutljivih metodah za ugotavljanje nizkih titrov.

Študija zaključuje, "Naši podatki kažejo, da je črevesje lahko imunološko aktiven organ med okužbo s SARS-CoV-2, kar dokazujejo virusi specifični IgA, vendar je malo dokazov za očitno črevesno vnetje, tudi pri bolnikih z drisko ali drugimi simptomi GI. "

*Pomembno obvestilo

medRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso recenzirana in, zato, ne velja za dokončno, vodi klinično prakso/vedenje, povezano z zdravjem, ali se obravnavajo kot uveljavljeni podatki.

• Zaužitna kapsula za vzorčenje črevesne mikrobiote in biomarkerjev
• Poligenska ocena tveganja lahko napoveduje tveganje za poškodbe jeter zaradi zdravil