Eerdere studies hebben de aanwezigheid van intestinale inflammatoire markers beschreven bij COVID-19-patiënten met diarree, zoals ontlasting calprotectine, een neutrofiel eiwit dat wordt gemeten als een marker van inflammatoire darmziekte. COVID-19-patiënten vertonen ook duidelijke veranderingen in het fecale microbioom, wat suggereert dat de infectie de immuniteit van het darmslijmvlies verstoort.
De gastheercelreceptor voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), het angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), is overvloedig aanwezig op het epitheel van de dunne darm, waarbij virale RNA-uitscheiding gedurende lange perioden in de ontlasting plaatsvindt. Er is ook vastgesteld dat menselijke darmorganoïden door het virus zijn geïnfecteerd. Dit suggereert de mogelijkheid van virale replicatie in de darm en overdracht via feces.
SARS-CoV-2-virus dat bindt aan ACE2-receptoren op een menselijke cel. Illustratietegoed:Kateryna Kon / Shutterstock Ernstige COVID-19 wordt geassocieerd met een aanzienlijke onbalans van de systemische immuniteit, en de bloedspiegels van immuuncytokinen zoals interleukine (IL)-6, IL-8, IL-10, en tumornecrosefactor (TNFα) nemen toe met toenemende ernst van de ziekte en verslechtering van de uitkomsten. De huidige studie richt zich op het begrijpen hoe het virus de darm en de lokale immuunresponsen beïnvloedt, evenals het fecale microbioom.
De studie maakt gebruik van gegevens van gehospitaliseerde patiënten in een enkel ziekenhuis in New York City op het hoogtepunt van de pandemie. Er werden ontlastingsmonsters verzameld in de acute en herstellende fase van de infectie, met een mediaan van 16 dagen en 25 dagen, respectievelijk, vanaf het begin van de symptomen. De mediane leeftijd van de patiënt was 56 jaar, en terwijl de helft van de patiënten werd gedefinieerd als zwaarlijvig, 70% had een hoge bloeddruk. Ongeveer de helft was man.
Matige en ernstige ziekte bij presentatie trad op bij de helft en een derde van de patiënten, respectievelijk. Terwijl degenen die licht ziek waren bij de presentatie, dat nog steeds waren, de helft van degenen in de matige categorie vorderde tot ernstige ziekte. Ongeveer 16% en 30% van de patiënten stierf en werd tijdens hun verblijf op de intensive care (IC) opgenomen. Allemaal samen, er waren 14 patiënten, of 32% van het totaal, die IC-zorg nodig hadden en/of overleden, dit wordt beschouwd als het slechte samengestelde resultaat.
De onderzoekers gaven de voorkeur aan degenen met darmklachten, en dus vormden deze patiënten ongeveer 70% van het cohort, meestal diarree bij ongeveer 60%, misselijkheid in een derde, en braken in een zesde. De mediane leeftijd van patiënten met GI-symptomen was jonger dan voor degenen zonder, op 53 jaar versus 63 jaar. andere etnische, comorbiditeit, en gegevens over ernst/sterfte waren vergelijkbaar in beide groepen. Echter, meer patiënten zonder darmklachten hadden opname op de IC nodig, bij 54%, vs. 19% bij degenen met een dergelijke presentatie.
Ontstekingsmarkers zoals serum IL-6 en IL-8 waren lager bij mensen met gastro-intestinale (GI) symptomen, hoewel dit niet statistisch significant was. Andere parameters met betrekking tot het aantal witte bloedcellen, aantal lymfocyten, en markeringen zoals CRP, LDH, D-dimeer, en ferritine, evenals leverenzymen, waren vergelijkbaar in beide groepen.
Toen de ziekte haar hoogtepunt naderde, serum IL-6, IL-8, en TNF-α-niveaus stegen, net als CRP, LDH, D-dimeer, en ferritine, maar geen leverenzymen.
De onderzoekers voerden kwantitatieve PCR (qPCR) uit op het SARS-CoV-2-genoom, waarbij de cyclusdrempel Ct kleiner dan 40 als positief resultaat wordt gebruikt. Ze ontdekten dat fecale PCR voor detectie van viraal RNA positief was voor 41% van de patiënten. Hogere belastingen waren geassocieerd met de presentatie van diarree.
Ze merkten ook op dat RNA-detectie hoogstwaarschijnlijk binnen 28 dagen na het begin van de symptomen was, maar binnen deze periode er was geen verschil in detectiepercentage op basis van het tijdstip. Geen enkele patiënt met een negatief nasofaryngeaal PCR-resultaat had detecteerbaar viraal RNA in feces, hoewel de mediane periode tussen de negatieve nasale PCR en het verzamelen van ontlastingsmonsters 11 dagen was.
De onderzoekers ontdekten ook dat niet-overlevenden een veel hogere virale last in de ontlasting hadden dan overlevenden, maar de fecale Ct-waarde was niet evenredig met de ernst van de ziekte. Bovendien, van de zeer weinige patiënten met een milde ziekte die voor deze studie werden gerekruteerd, de helft had detecteerbaar viraal RNA in hun ontlasting.
Genoomsequencing toonde aan dat elk isolaat tot clade 20C behoorde, die op dat moment het meest vrij circuleerde in New York City. Er werden geen specifieke mutaties waargenomen die verband hielden met GI-infectie.
De onderzoekers merkten op dat fecale cytokines verhoogd waren bij COVID-19-patiënten, zoals bij andere darminfecties en ontstekingsaandoeningen, maar associeerde niet met GI-infectie of met diarree. Dit omvatte hogere IL-8, IL-1b, en TNFa-niveaus, bij sommige, maar niet bij alle patiënten.
Gesorteerd op ernst van de ziekte, ze ontdekten dat alleen IL-23 significant was verhoogd bij ernstig zieke COVID-19-patiënten. Hogere cytokineconcentraties in serum werden niet weerspiegeld in ontlastingsconcentraties; echter, de waarde van deze waarneming is beperkt omdat de monsters niet op dezelfde dagen zijn verzameld.
Het niveau van calprotectine in de ontlasting was niet gekoppeld aan de ernst van COVID-19 of de virale belasting van de ontlasting.
De onderzoekers ontdekten ook dat er geen specifieke veranderingen waren in het darmmicrobioom bij COVID-19-patiënten. Echter, recente antibiotische therapie werd geassocieerd met veranderingen in de samenstelling en verminderde diversiteit van darmbacteriën.
Aangenomen wordt dat de immuniteit van de gastheer tegen SARS-CoV-2 sterk afhankelijk is van neutraliserende antilichamen tegen het virale spike-eiwit, in het bijzonder het receptorbindende domein (RBD). Mucosale immuniteit wordt voornamelijk gemedieerd door IgA-antilichamen, die verantwoordelijk zijn voor een duurzame immuniteit tegen darmvirussen.
Anti-SARS-CoV-2 IgA is gevonden in bloed, bronchoalveolaire spoelvloeistof, en neusspoelingen, evenals in moedermelk van herstellende donoren. De onderzoekers, daarom, zocht naar anti-RBD IgA-antilichamen in fecale monsters. Ze ontdekten dat dit gecorreleerd was met RBD-specifieke IgA in serum, maar op een lager niveau.
De niveaus van totaal en RBD-specifiek IgA in ontlasting in de hele groep waren in grote lijnen vergelijkbaar met die van gezonde controles. Er waren 5 patiënten, allemaal met ernstige COVID-19, die substantiële niveaus van specifiek IgA hadden. Nog altijd, ze waren allemaal zwaarlijvig, met een mediane BMI van ~41 vergeleken met 29 voor andere patiënten zonder detecteerbaar specifiek IgA.
De onderzoekers suggereren dat op basis van deze gegevens, diarree bij sommige COVID-19-patiënten is niet het gevolg van een ontsteking. Echter, de aanwezigheid van GI-symptomen duidt meestal op een milder verloop van de ziekte, maar in ernstige gevallen de immuunontregeling resulteert in massale virale replicatie binnen meerdere organen.
Fecale IL-8-verhoging, in combinatie met een lagere IL-10 bij COVID-19-patiënten, en hogere IL-23 bij ernstig zieke patiënten, demonstreren een immuunrespons in de darm op deze virale infectie. Echter, het feit dat de virale belasting in ontlasting niet de ernst van de ziekte weerspiegelt en het ontbreken van betrokkenheid van andere cytokinen en van calprotectine toont aan dat deze beperkt is.
Dit wordt ondersteund door het ontbreken van veranderingen in de structuur of diversiteit van het darmmicrobioom, behalve die die kunnen worden herleid tot het gebruik van antibiotica.
Eindelijk, de aanwezigheid van RBD-specifieke IgA in ontlasting is voor het eerst gedetecteerd bij COVID-19-patiënten. Echter, het blijft onduidelijk of dit een gelokaliseerde beschermende mucosale respons is of een deel van de systemische respons op de infectie. Ze ontdekten dat fecale detectie van specifiek IgA moeilijk is vanwege de hoge achtergrondruis, wat de noodzaak aantoont van meer gevoelige methoden om lage titers op te pikken.
De studie concludeert, “Onze gegevens suggereren dat de darm een immunologisch actief orgaan kan zijn tijdens SARS-CoV-2-infectie, zoals blijkt uit virusspecifieke IgA, maar er is weinig bewijs voor openlijke darmontsteking, zelfs bij patiënten met diarree of andere GI-symptomen.”
medRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet peer-reviewed zijn en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.
Mondhygiëne en ernst van COVID-19 – de connectie
Alcohol beschadigt het microbioom in de mond
Microbioom kan helpen bij het identificeren van pre-kankerrisico bij vrouwen met HPV
Rauw voer voor huisdieren een risico voor mens en dier
Ziekte van Crohn
Studie beschrijft initiële baseline gezonde darmmicrobioom-database en overvloedprofiel
Ontdekking van 100 nieuwe genen kan helpen bij onderzoek naar pigmentatieziekten
Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van Kings College London en Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam heeft 124 genen blootgelegd die een sleutelrol spelen bij het bepalen van
Darmbacteriën gekoppeld aan sterkere spieren bij oudere mensen
Een gewaagde nieuwe studie suggereert dat de spierkracht bij oudere volwassenen hoger kan zijn als gevolg van, gedeeltelijk, mechanismen waarbij darmbacteriën betrokken zijn. De darmbacteriën zijn g
Wetenschappers lossen mysterieus geval van autobrouwerijsyndroom op
Onderzoekers in China hebben een belangrijke ontdekking gedaan die het verwarrende geval verklaart van een 27-jarige man die in het verleden dronken was geworden zonder daadwerkelijk alcohol te drinke