Ribotas žarnyno uždegimas sergant COVID-19

COVID-19 liga pirmiausia pasižymi karščiavimu, kosulys, ir kvėpavimo takų simptomai. Tačiau, taip pat žinoma, kad jis veikia daugelį kitų organų, ypač žarnyne. Iš tiesų, iki 60% hospitalizuotų pacientų pasireiškia žarnyno simptomai. Naujas Sinajaus kalno Icahn medicinos mokyklos mokslininkų tyrimas, paskelbtas išankstinio spausdinimo serveryje medRxiv * 2020 m. rugsėjo mėn. rodo, kad žarnyno infekcija šiuo virusu pirmiausia sukuria gleivinės imunitetą, bet ir ribotą uždegiminį atsaką.

Ankstesni tyrimai apibūdino žarnyno uždegimo žymenų buvimą COVID-19 sergantiems pacientams, sergantiems viduriavimu, pvz., kalprotektino išmatos, neutrofilų baltymas, kuris matuojamas kaip uždegiminės žarnyno ligos žymuo. COVID-19 sergantiems pacientams taip pat pastebimi ryškūs išmatų mikrobiomos pokyčiai, tai rodo, kad infekcija sutrikdo žarnyno gleivinės imunitetą.

Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) ląstelių šeimininkas, angiotenziną konvertuojantis fermentas 2 (ACE2), gausu plonosios žarnos epitelio, su viruso RNR išsiskyrimu išmatose ilgą laiką. Taip pat nustatyta, kad žmogaus žarnyno organoidai yra užkrėsti virusu. Tai rodo viruso replikacijos žarnyne ir perdavimo išmatomis galimybę.

SARS-CoV-2 viruso prisijungimas prie žmogaus ląstelės ACE2 receptorių. Iliustracijos kreditas:Kateryna Kon / Shutterstock

Sunkus COVID-19 yra susijęs su dideliu sisteminio imuniteto disbalansu, ir imuninių citokinų, tokių kaip interleukinas (IL) -6, kiekis kraujyje, IL-8, IL-10, ir naviko nekrozės faktorius (TNFα) didėja didėjant ligos sunkumui ir blogėjant rezultatams. Dabartinis tyrimas skirtas suprasti, kaip virusas veikia žarnyną ir jo vietinį imuninį atsaką, taip pat išmatų mikrobiomą.

Tyrime naudojami hospitalizuotų pacientų duomenys vienoje Niujorko ligoninėje pandemijos piko metu. Išmatų mėginiai buvo paimti ūminėje ir sveikstančioje infekcijos fazėje, vidutiniškai 16 dienų ir 25 dienų, atitinkamai, nuo simptomų atsiradimo. Vidutinis paciento amžius buvo 56 metai, ir nors pusė pacientų buvo nutukę, 70% žmonių turėjo aukštą kraujospūdį. Maždaug pusė buvo vyrai.

Vidutinio sunkumo ir sunki liga pasireiškė pusei ir trečdaliui pacientų, atitinkamai. Nors tie, kurie pristatymo metu nesunkiai sirgo, ir toliau buvo tokie, pusė vidutinio sunkumo kategorijos žmonių susirgo sunkia liga. Apie 16% ir 30% pacientų mirė ir buvo paguldyti į intensyviosios terapijos skyrių (ICU) viešnagės metu. Iš viso, buvo 14 pacientų, arba 32% visos sumos, kuriems reikėjo ICU priežiūros ir (arba) mirė, tai laikoma prastu sudėtiniu rezultatu.

Tyrėjai pirmenybę teikė tiems, kuriems pasireiškė žarnyno simptomai, taigi šie pacientai sudarė apie 70% kohortos, dažniausiai viduriavimas - apie 60 proc. pykinimas trečdaliu, o vėmimas - šeštas. Vidutinis pacientų, sergančių GI simptomais, amžius buvo jaunesnis nei tiems, kurie neturėjo, 53 metų ir 63 metų amžiaus. Kiti etniniai, gretutinė liga, ir sunkumo/mirtingumo duomenys abiejose grupėse buvo panašūs. Tačiau, daugiau pacientų, kuriems nebuvo žarnyno simptomų, reikėjo priimti į intensyviosios terapijos skyrių, 54%, palyginti su 19% tų, kurie turi tokį pristatymą.

Uždegiminiai žymenys, tokie kaip serumo IL-6 ir IL-8, buvo mažesni tiems, kuriems pasireiškė virškinimo trakto (GI) simptomai, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga. Kiti su baltųjų ląstelių skaičiumi susiję parametrai, limfocitų skaičius, ir žymenys, tokie kaip CRP, LDH, D-dimeris, ir feritinas, taip pat kepenų fermentai, buvo panašios abiejose grupėse.

Ligai artėjant prie kulminacijos, serumas IL-6, IL-8, ir TNF-α lygis pakilo, kaip ir CRP, LDH, D-dimeris, ir feritinas, bet ne kepenų fermentai.

Virusinė RNR išmatose didėja sergant viduriavimu ir mirtina liga

Tyrėjai atliko kiekybinį PGR (qPCR) SARS-CoV-2 genomui, kaip teigiamą rezultatą naudojant ciklo slenkstį Ct, mažesnį nei 40. Jie nustatė, kad išmatų PGR viruso RNR aptikimui buvo teigiamas 41% pacientų. Didesnės apkrovos buvo susijusios su viduriavimu.

Jie taip pat pastebėjo, kad RNR aptikimas greičiausiai įvyko per 28 dienas nuo simptomų atsiradimo, bet per šį laikotarpį, aptikimo dažnis nesiskyrė nuo laiko. Nė vienam pacientui, kurio nosiaryklės PGR rezultatas buvo neigiamas, išmatose nebuvo aptikta viruso RNR, nors vidutinis laikotarpis tarp neigiamo nosies PGR ir išmatų mėginių paėmimo buvo 11 dienų.

Didelė išmatų viruso apkrova žymi infekcijos mirtingumą

Mokslininkai taip pat nustatė, kad neišgyvenusiems žmonėms išmatose buvo daug didesnis virusų kiekis nei išgyvenusiems, tačiau išmatų Ct vertė nebuvo proporcinga ligos sunkumui. Be to, iš nedaugelio pacientų, sergančių lengva liga, kurie buvo įtraukti į šį tyrimą, pusės išmatose buvo aptinkama virusinė RNR.

Genomo sekos nustatymas parodė, kad kiekvienas izoliatas priklausė 20C klasei, kuris tuo metu laisviausiai cirkuliavo Niujorke. Nebuvo pastebėta jokių specifinių mutacijų, susijusių su GI infekcija.

Uždegiminiai citokinai COVID-19 pacientų išmatose

Tyrėjai pastebėjo, kad COVID-19 sergantiems pacientams padidėjo išmatų citokinų kiekis, kaip ir kitų žarnyno infekcijų ir uždegiminių ligų atveju, bet nesusiję su GI infekcija ar viduriavimu. Tai apėmė aukštesnį IL-8, IL-1b, ir TNFα lygiai, kai kuriems, bet ne visiems pacientams.

Rūšiuoti pagal ligos sunkumą, jie nustatė, kad sunkiai sergantiems COVID-19 pacientams tik IL-23 padidėjo. Didesnė citokinų koncentracija serume neatsispindėjo išmatose; vis dėlto, šio stebėjimo vertė yra ribota, nes mėginiai nebuvo paimti tomis pačiomis dienomis.

Kalprotektino kiekis išmatose nebuvo susijęs su COVID-19 sunkumu ar išmatų viruso apkrova.

Žarnyno mikrobiomų pokyčiai, nesusiję su COVID-19

Tyrėjai taip pat nustatė, kad COVID-19 sergančių pacientų žarnyno mikrobiome jokių specifinių pokyčių nebuvo. Tačiau, naujausias gydymas antibiotikais buvo susijęs su žarnyno bakterijų sudėties pokyčiais ir sumažėjusia įvairove.

Žarnynui būdingas SARS-Cov-2 IgA pacientams, sergantiems COVID-19

Manoma, kad šeimininko imunitetas nuo SARS-CoV-2 labai priklauso nuo neutralizuojančių antikūnų prieš viruso smaigalį, ypač receptorių surišimo domeną (RBD). Gleivinės imunitetą daugiausia lemia IgA antikūnai, kurie yra atsakingi už ilgalaikį imunitetą nuo žarnyno virusų.

Kraujyje buvo rasta anti-SARS-CoV-2 IgA, bronchoalveolinio plovimo skystis, ir nosies plovimas, taip pat į sveikstančių donorų motinos pieną. Tyrėjai, todėl, išmatų mėginiuose ieškojo anti-RBD IgA antikūnų. Jie nustatė, kad tai koreliuoja su URR specifiniu IgA serume, bet žemesniame lygyje.

Bendras ir UBR specifinis IgA kiekis išmatose visoje grupėje iš esmės buvo panašus į sveikų kontrolinių. Buvo 5 pacientai, visi serga sunkiu COVID-19, kurie turėjo didelį specifinio IgA kiekį. Vis dėlto, visi buvo nutukę, kurių vidutinis KMI yra ~ 41, palyginti su 29 kitais pacientais, kuriems nebuvo nustatytas specifinis IgA.

Pasekmės

Mokslininkai teigia, kad remiantis šiais duomenimis, viduriavimas kai kuriems pacientams, sergantiems COVID-19, nėra uždegimo rezultatas. Tačiau, GI simptomų buvimas paprastai rodo lengvesnę ligos eigą, bet sunkiais atvejais, dėl imuninės sistemos sutrikimo atsiranda didžiulė viruso replikacija keliuose organuose.

Išmatų IL-8 pakilimas, kartu su mažesniu IL-10 COVID-19 pacientams, ir didesnis IL-23 sunkiai sergantiems pacientams, parodyti imuninį atsaką žarnyne į šią virusinę infekciją. Tačiau, tai, kad viruso kiekis išmatose neatspindi ligos sunkumo ir kitų citokinų bei kalprotektino nedalyvavimo rodo, kad tai yra ribota.

Tai patvirtina žarnyno mikrobiomos struktūros ar įvairovės pokyčių nebuvimas, išskyrus tuos, kuriuos galima atsekti naudojant antibiotikus.

Pagaliau, pacientams, sergantiems COVID-19, pirmą kartą buvo nustatytas UBR specifinis IgA išmatose. Tačiau, lieka neaišku, ar tai lokalizuotas apsauginis gleivinės atsakas, ar sisteminio atsako į infekciją dalis. Jie atrado, kad specifinį IgA išmatas nustatyti sunku dėl didelio foninio triukšmo, o tai rodo, kad reikia naudoti jautresnius metodus, kad būtų galima surinkti mažus titrus.

Tyrimas daro išvadą, „Mūsų duomenys rodo, kad žarnynas gali būti imunologiškai aktyvus organas SARS-CoV-2 infekcijos metu, kaip rodo virusui būdingas IgA, tačiau yra mažai įrodymų apie žarnyno uždegimą, net pacientams, sergantiems viduriavimu ar kitais virškinimo trakto simptomais “.

*Svarbus pastebėjimas

medRxiv skelbia preliminarias mokslines ataskaitas, kurios nėra recenzuojamos ir todėl, neturėtų būti laikomas galutiniu, vadovauti klinikinei praktikai/su sveikata susijusiam elgesiui, arba traktuojama kaip nustatyta informacija.

• Virškinama kapsulė žarnyno mikrobiotos ir biomarkerių mėginių ėmimui
• Poligeninės rizikos balas gali numatyti vaistų sukelto kepenų pažeidimo riziką