Infiammazione intestinale limitata nel COVID-19

La malattia da COVID-19 è caratterizzata principalmente da febbre, tosse, e sintomi respiratori. Però, ora è anche noto che colpisce molti altri organi, soprattutto l'intestino. Infatti, fino al 60% dei pazienti ospedalizzati presenta sintomi intestinali. Un nuovo studio dei ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai e pubblicato sul server di preprint medRxiv * a settembre 2020 mostra che l'infezione intestinale con questo virus produce principalmente immunità mucosale ma anche una risposta infiammatoria limitata.

Studi precedenti hanno descritto la presenza di marcatori infiammatori intestinali in pazienti affetti da COVID-19 con diarrea, come la calprotectina delle feci, una proteina dei neutrofili che viene misurata come marker di malattia infiammatoria intestinale. I pazienti COVID-19 mostrano anche marcati cambiamenti nel microbioma fecale, suggerendo che l'infezione interrompe l'immunità della mucosa intestinale.

Il recettore della cellula ospite per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), è abbondante sull'epitelio dell'intestino tenue, con spargimento di RNA virale che si verifica per lunghi periodi nelle feci. È stato scoperto che anche gli organoidi intestinali umani sono stati infettati dal virus. Ciò suggerisce la possibilità di replicazione virale nell'intestino e trasmissione tramite feci.

Il virus SARS-CoV-2 si lega ai recettori ACE2 su una cellula umana. Credito dell'illustrazione:Kateryna Kon/Shutterstock

Il COVID-19 grave è associato a un significativo squilibrio dell'immunità sistemica, e i livelli ematici di citochine immunitarie come l'interleuchina (IL)-6, IL-8, IL-10, e il fattore di necrosi tumorale (TNFα) aumenta con l'aumento della gravità della malattia e il peggioramento degli esiti. L'attuale studio si concentra sulla comprensione di come il virus colpisce l'intestino e le sue risposte immunitarie locali, nonché il microbioma fecale.

Lo studio utilizza i dati di pazienti ricoverati in un singolo ospedale di New York City al culmine della pandemia. Sono stati raccolti campioni di feci nelle fasi acuta e convalescente dell'infezione, a una mediana di 16 giorni e 25 giorni, rispettivamente, dall'esordio dei sintomi. L'età media dei pazienti era di 56 anni, e mentre la metà dei pazienti è stata definita obesa, Il 70% aveva la pressione alta. Circa la metà erano maschi.

La malattia moderata e grave alla presentazione si è verificata in metà e un terzo dei pazienti, rispettivamente. Mentre coloro che erano lievemente malati al momento della presentazione hanno continuato ad esserlo, la metà di quelli nella categoria moderata è progredita verso una malattia grave. Circa il 16% e il 30% dei pazienti sono deceduti e sono stati ricoverati nell'unità di terapia intensiva (UTI) durante il loro soggiorno. Del tutto, c'erano 14 pazienti, o il 32% del totale, che hanno richiesto cure in terapia intensiva e/o sono deceduti, questo viene preso come il risultato composito scadente.

I ricercatori hanno dato la preferenza a coloro che presentavano sintomi intestinali, e quindi questi pazienti costituivano circa il 70% della coorte, principalmente diarrea in circa il 60%, nausea in un terzo, e vomito in un sesto. L'età media dei pazienti con sintomi gastrointestinali era più giovane rispetto a quelli senza, a 53 anni contro 63 anni. Altro etnico, comorbilità, ei dati di gravità/mortalità erano simili in entrambi i gruppi. Però, più pazienti senza sintomi intestinali hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva, al 54%, contro il 19% in quelli con una tale presentazione.

I marcatori infiammatori come IL-6 e IL-8 sierici erano più bassi in quelli con sintomi gastrointestinali (GI), anche se questo non era statisticamente significativo. Altri parametri relativi alla conta leucocitaria, conta dei linfociti, e marcatori come CRP, LDH, D-dimero, e ferritina, così come gli enzimi epatici, erano simili in entrambi i gruppi.

Quando la malattia si avvicinò al suo picco, siero IL-6, IL-8, e i livelli di TNF-α sono aumentati, come ha fatto CRP, LDH, D-dimero, e ferritina, ma non gli enzimi epatici.

L'RNA virale nelle feci aumenta con diarrea e malattie fatali

I ricercatori hanno effettuato la PCR quantitativa (qPCR) sul genoma SARS-CoV-2, utilizzando come risultato positivo la soglia del ciclo Ct inferiore a 40. Hanno scoperto che la PCR fecale per il rilevamento dell'RNA virale era positiva per il 41% dei pazienti. Carichi più elevati sono stati associati alla presentazione diarroica.

Hanno anche osservato che il rilevamento dell'RNA era più probabile entro 28 giorni dall'insorgenza dei sintomi, ma in questo periodo non vi era alcuna differenza nel tasso di rilevamento in base al momento. Nessun paziente con risultato negativo della PCR nasofaringea aveva RNA virale rilevabile nelle feci, sebbene il periodo mediano tra la PCR nasale negativa e la raccolta del campione di feci sia stato di 11 giorni.

L'elevata carica virale nelle feci segna la fatalità dell'infezione

I ricercatori hanno anche scoperto che i non sopravvissuti avevano cariche virali molto più elevate nelle feci rispetto ai sopravvissuti, ma il valore Ct fecale non era proporzionale alla gravità della malattia. Inoltre, dei pochissimi pazienti con malattia lieve che sono stati reclutati per questo studio, metà aveva RNA virale rilevabile nelle feci.

Il sequenziamento del genoma ha mostrato che ogni isolato apparteneva al clade 20C, che circolava più liberamente a New York in quel momento. Non sono state osservate mutazioni specifiche legate all'infezione gastrointestinale.

Citochine infiammatorie nelle feci di pazienti COVID-19

I ricercatori hanno osservato che le citochine fecali erano elevate nei pazienti COVID-19, come in altre infezioni intestinali e condizioni infiammatorie, ma non si associava a infezione gastrointestinale o diarrea. Ciò includeva IL-8 più alto, IL-1b, e livelli di TNFa, in alcuni ma non in tutti i pazienti.

Quando sono ordinati per gravità della malattia, hanno scoperto che solo IL-23 era significativamente aumentato nei pazienti gravemente malati di COVID-19. Concentrazioni di citochine più elevate nel siero non si riflettevano nelle concentrazioni di feci; però, il valore di questa osservazione è limitato poiché i campioni non sono stati raccolti negli stessi giorni.

Il livello di calprotectina nelle feci non era collegato alla gravità del COVID-19 o alla carica virale delle feci.

Cambiamenti del microbioma intestinale non correlati a COVID-19

I ricercatori hanno anche scoperto che non c'erano cambiamenti specifici nel microbioma intestinale nei pazienti COVID-19. Però, la recente terapia antibiotica è stata associata a cambiamenti nella composizione e ridotta diversità dei batteri intestinali.

SARS-Cov-2 IgA specifico per l'intestino nei pazienti COVID-19

Si pensa che l'immunità dell'ospite contro SARS-CoV-2 dipenda fortemente dagli anticorpi neutralizzanti contro la proteina spike virale, in particolare il dominio legante il recettore (RBD). L'immunità mucosale è mediata principalmente da anticorpi IgA, responsabili dell'immunità duratura contro i virus intestinali.

L'IgA anti-SARS-CoV-2 è stata trovata nel sangue, liquido di lavaggio broncoalveolare, e lavaggi nasali, così come nel latte materno di donatori convalescenti. I ricercatori, perciò, cercato anticorpi IgA anti-RBD in campioni fecali. Hanno scoperto che questo era correlato con le IgA specifiche per RBD nel siero, ma a un livello inferiore.

I livelli di IgA totali e specifiche per RBD nelle feci nel gruppo erano sostanzialmente simili a quelli dei controlli sani. C'erano 5 pazienti, tutti con grave COVID-19, che avevano livelli sostanziali di IgA specifiche. Ancora, erano tutti obesi, con un BMI mediano di ~41 rispetto a 29 per altri pazienti senza IgA specifiche rilevabili.

Implicazioni

I ricercatori suggeriscono che sulla base di questi dati, la diarrea in alcuni pazienti COVID-19 non è il risultato di un'infiammazione. Però, la presenza di sintomi gastrointestinali indica tipicamente un decorso più lieve della malattia, ma nei casi più gravi, la disregolazione immunitaria provoca una massiccia replicazione virale all'interno di più organi.

Elevazione fecale di IL-8, accoppiato con IL-10 inferiore nei pazienti COVID-19, e IL-23 più alto nei pazienti gravemente malati, dimostrare una risposta immunitaria all'interno dell'intestino a questa infezione virale. Però, il fatto che la carica virale nelle feci non rifletta la gravità della malattia e il mancato coinvolgimento di altre citochine e della calprotectina mostra che questa è limitata.

Ciò è supportato dalla mancanza di cambiamenti nella struttura o diversità del microbioma intestinale, ad eccezione di quelli che potrebbero essere ricondotti all'uso di antibiotici.

Finalmente, la presenza di IgA RBD-specifiche nelle feci è stata rilevata per la prima volta in pazienti COVID-19. Però, non è chiaro se si tratti di una risposta mucosa protettiva localizzata o parte della risposta sistemica all'infezione. Hanno scoperto che il rilevamento fecale di IgA specifiche è difficile a causa dell'elevato rumore di fondo, il che dimostra la necessità di metodi più sensibili per raccogliere titoli bassi.

Lo studio conclude, "I nostri dati suggeriscono che l'intestino può essere un organo immunologicamente attivo durante l'infezione da SARS-CoV-2, come evidenziato da IgA virus-specifiche, ma ci sono poche prove di un'infiammazione intestinale conclamata, anche in pazienti con diarrea o altri sintomi gastrointestinali”.

*Avviso IMPORTANTE

medRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari non sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non deve essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.

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