Ograničena upala crijeva u COVID-19

Bolest COVID-19 prvenstveno karakterizira groznica, kašalj, i respiratorni simptomi. Međutim, sada je poznato i da utječe na mnoge druge organe, osobito crijeva. Zapravo, do 60% hospitaliziranih pacijenata ima simptome crijeva. Nova studija koju su proveli istraživači na Icahn School of Medicine na Mount Sinai i objavljena na poslužitelju za preprint medRxiv * u rujnu 2020. pokazuje da infekcija crijeva ovim virusom proizvodi prvenstveno imunitet sluznice, ali i ograničen upalni odgovor.

Prethodne studije su opisivale prisutnost crijevnih upalnih markera u pacijenata s proljevom, kao što je kalprotektin u stolici, neutrofilni protein koji se mjeri kao marker upalne bolesti crijeva. Pacijenti s COVID-19 također pokazuju značajne promjene u fekalnom mikrobiomu, sugerirajući da infekcija narušava imunitet sluznice crijeva.

Receptor stanica domaćina za teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), enzim 2 koji pretvara angiotenzin (ACE2), obiluje epitelom tankog crijeva, s izlučivanjem virusne RNA koje se dugo javlja u stolici. Utvrđeno je da su virusom zaraženi i ljudski crijevni organoidi. To sugerira mogućnost replikacije virusa u crijevima i prijenosa putem izmeta.

Vezanje virusa SARS-CoV-2 na ACE2 receptore na stanici čovjeka. Ilustracija zaslužna:Kateryna Kon / Shutterstock

Teški oblik COVID-19 povezan je sa značajnom neravnotežom sistemskog imuniteta, i razine imunoloških citokina u krvi poput interleukina (IL) -6, IL-8, IL-10, i faktor nekroze tumora (TNFα) rastu s povećanjem težine bolesti i pogoršanjem ishoda. Trenutna studija usredotočuje se na razumijevanje kako virus utječe na crijeva i njihove lokalne imunološke odgovore, kao i na fekalni mikrobiom.

Studija koristi podatke hospitaliziranih pacijenata u jednoj bolnici u New Yorku na vrhuncu pandemije. Uzorci stolice prikupljeni su u akutnoj i rekonvalescentnoj fazi infekcije, u prosjeku od 16 dana i 25 dana, odnosno, od početka simptoma. Srednja dob pacijenata bila je 56 godina, i dok je polovica pacijenata definirana kao pretila, 70% imalo je visoki krvni tlak. Oko polovice bili su muškarci.

Umjerena i teška bolest pri prezentaciji javila se u polovice i jedne trećine pacijenata, odnosno. Dok su oni koji su bili blago bolesni na prezentaciji i dalje bili takvi, polovica onih u umjerenoj kategoriji napredovala je do teške bolesti. Oko 16% i 30% pacijenata umrlo je i primljeno je na odjel intenzivne njege (ICU) tijekom svog boravka. Sveukupno, bilo je 14 pacijenata, ili 32% od ukupnog broja, kojima je bila potrebna njega na intenzivnoj njezi i/ili je umro, ovo se uzima kao loš kompozitni ishod.

Istraživači su dali prednost onima koji su imali simptome crijeva, pa su ti pacijenti činili oko 70% kohorte, uglavnom proljev u oko 60%, mučnina u trećini, a povraćanje u šestini. Srednja dob pacijenata sa simptomima gastrointestinalnog trakta bila je mlađa nego kod onih bez, sa 53 godine naspram 63 godine. Ostali etnički, komorbiditet, i podaci o ozbiljnosti/smrtnosti bili su slični u obje skupine. Međutim, više pacijenata bez crijevnih simptoma potrebno je na intenzivnu njegu, na 54%, naspram 19% u onih s takvom prezentacijom.

Upalni markeri poput serumskih IL-6 i IL-8 bili su niži kod onih sa gastrointestinalnim (GI) simptomima, iako to nije bilo statistički značajno. Ostali parametri koji se odnose na broj bijelih krvnih stanica, broj limfocita, i markeri poput CRP -a, LDH, D-dimer, i feritin, kao i enzimi jetre, bili slični u obje skupine.

Kako se bolest približavala svom vrhuncu, serumski IL-6, IL-8, i razina TNF-α porasla, kao i CRP, LDH, D-dimer, i feritin, ali ne i jetreni enzimi.

Virusna RNA u stolici raste s proljevom i smrtonosnom bolešću

Istraživači su proveli kvantitativni PCR (qPCR) na genomu SARS-CoV-2, koristeći prag ciklusa Ct manji od 40 kao pozitivan rezultat. Utvrdili su da je fekalna PCR za detekciju virusne RNA pozitivna za 41% pacijenata. Veća opterećenja bila su povezana s dijarejom.

Također su primijetili da je otkrivanje RNA najvjerojatnije unutar 28 dana od početka simptoma, ali u tom razdoblju, nije bilo razlike u stopi otkrivanja na temelju vremenske točke. Nijedan pacijent s negativnim nazofaringealnim PCR rezultatom nije imao detektabilnu virusnu RNA u izmetu, iako je medijan razdoblja između negativnog nazalnog PCR -a i uzorkovanja stolice bio 11 dana.

Visoko fekalno opterećenje označava smrtnost infekcije

Istraživači su također otkrili da su osobe koje nisu preživjele imale mnogo veće virusno opterećenje u izmetu od preživjelih, ali vrijednost fekalnog Ct nije bila proporcionalna težini bolesti. Štoviše, od vrlo malog broja pacijenata s blagom bolešću koji su uključeni u ovu studiju, polovica je imala izmetljivu virusnu RNA u izmetu.

Sekvenciranje genoma pokazalo je da svaki izolat pripada klasi 20C, koji je u to vrijeme najslobodnije kružio New Yorkom. Nisu uočene specifične mutacije povezane s GI infekcijom.

Upalni citokini u izmetu pacijenata s COVID-19

Istraživači su primijetili da su fekalni citokini povišeni u pacijenata s COVID-19, kao i kod drugih crijevnih infekcija i upalnih stanja, ali nije povezano s infekcijom GI ili s proljevom. To je uključivalo veći IL-8, IL-1b, i razine TNFa, kod nekih, ali ne kod svih pacijenata.

Ako se sortira prema ozbiljnosti bolesti, otkrili su da je samo IL-23 značajno povećan u teških bolesnika s COVID-19. Veće koncentracije citokina u serumu nisu se odrazile na koncentracije stolice; međutim, vrijednost ovog opažanja je ograničena budući da se uzorci nisu prikupljali istih dana.

Razina kalprotektina u izmetu nije bila povezana s težinom COVID-19 ili virusnim opterećenjem stolice.

Promjene crijevnog mikrobioma koje nisu povezane s COVID-19

Znanstvenici su također otkrili da nije bilo posebnih promjena u crijevnom mikrobiomu u pacijenata s COVID-19. Međutim, nedavna terapija antibioticima bila je povezana s promjenama u sastavu i smanjenom raznolikošću crijevnih bakterija.

Crijevo-specifični SARS-Cov-2 IgA u bolesnika s COVID-19

Smatra se da imunitet domaćina protiv SARS-CoV-2 uvelike ovisi o neutraliziranju antitijela protiv proteina virusnog spika, osobito domenu koja veže receptore (RBD). Imunitet sluznice posreduje uglavnom IgA antitijelima, koji su odgovorni za trajni imunitet protiv crijevnih virusa.

U krvi je nađen IgA Anti-SARS-CoV-2, tekućina za ispiranje bronhoalveola, i ispiranje nosa, kao i u majčinom mlijeku od rekonvalescentnih davatelja. Istraživači, stoga, tražio anti-RBD IgA antitijela u uzorcima izmeta. Otkrili su da je to povezano s RBD-specifičnim IgA u serumu, ali na nižoj razini.

Razine ukupnog i RBD-specifičnog IgA u stolici u cijeloj skupini bile su uglavnom slične onima u zdravih kontrola. Bilo je 5 pacijenata, svi s teškim COVID-19, koji su imali značajne razine specifičnog IgA. Još, svi su bili pretili, sa medijanom BMI -a ~ 41 u usporedbi s 29 za druge pacijente bez detektibilnog specifičnog IgA.

Implikacije

Istraživači sugeriraju da na temelju ovih podataka, proljev u nekih pacijenata s COVID-19 nije posljedica upale. Međutim, prisutnost GI simptoma obično ukazuje na blaži tijek bolesti, ali u teškim slučajevima, imunološka disregulacija rezultira masovnom replikacijom virusa unutar više organa.

Povišenje fekalnog IL-8, zajedno s nižim IL-10 u pacijenata s COVID-19, i veći IL-23 u teških bolesnika, pokazati imunološki odgovor u crijevima na ovu virusnu infekciju. Međutim, činjenica da virusno opterećenje u stolici ne odražava težinu bolesti i nedostatak uključivanja drugih citokina i kalprotektina pokazuje da je to ograničeno.

Tome u prilog govori nedostatak promjena u strukturi ili raznolikosti crijevnih mikrobioma, osim onih koji se mogu pratiti upotrebom antibiotika.

Konačno, prisutnost RBD-specifičnog IgA u stolici prvi put je otkrivena u pacijenata s COVID-19. Međutim, ostaje nejasno radi li se o lokaliziranom zaštitnom odgovoru sluznice ili je dio sistemskog odgovora na infekciju. Otkrili su da je fekalna detekcija specifičnog IgA teška zbog velike pozadinske buke, što pokazuje potrebu za osjetljivijim metodama za prikupljanje niskih titra.

Studija zaključuje, "Naši podaci ukazuju na to da crijeva mogu biti imunološki aktivni organ tijekom infekcije SARS-CoV-2, što dokazuje virus specifični IgA, ali ima malo dokaza za otvorenu upalu crijeva, čak i u pacijenata s proljevom ili drugim simptomima gastrointestinalnog trakta. "

*Važna obavijest

medRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.

• Ingestibilna kapsula za uzorkovanje crijevne mikrobiote i biomarkera
• Poligenska ocjena rizika može predvidjeti rizik od ozljede jetre uzrokovane lijekovima