Estudos anteriores descreveram a presença de marcadores inflamatórios intestinais em pacientes com COVID-19 com diarreia, como a calprotectina fecal, uma proteína neutrofílica que é medida como um marcador de doença inflamatória intestinal. Os pacientes com COVID-19 também apresentam mudanças marcantes no microbioma fecal, sugerindo que a infecção interrompe a imunidade da mucosa intestinal.
O receptor da célula hospedeira para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), é abundante no epitélio do intestino delgado, com liberação de RNA viral ocorrendo por longos períodos nas fezes. Organóides do intestino humano também foram infectados pelo vírus. Isso sugere a possibilidade de replicação viral no intestino e transmissão pelas fezes.
Vírus SARS-CoV-2 ligando-se a receptores ACE2 em uma célula humana. Crédito da ilustração:Kateryna Kon / Shutterstock COVID-19 grave está associado a um desequilíbrio significativo da imunidade sistêmica, e os níveis sanguíneos de citocinas imunes como a interleucina (IL) -6, IL-8, IL-10, e o fator de necrose tumoral (TNFα) aumenta com o aumento da gravidade da doença e piora dos resultados. O estudo atual se concentra em compreender como o vírus afeta o intestino e suas respostas imunológicas locais, bem como o microbioma fecal.
O estudo usa dados de pacientes hospitalizados em um único hospital na cidade de Nova York no auge da pandemia. As amostras de fezes foram coletadas nas fases aguda e convalescente da infecção, em uma mediana de 16 dias e 25 dias, respectivamente, desde o início dos sintomas. A idade média do paciente era de 56 anos, e enquanto metade dos pacientes foram definidos como obesos, 70% tinham hipertensão. Cerca de metade eram homens.
A doença moderada e grave na apresentação ocorreu em metade e um terço dos pacientes, respectivamente. Enquanto aqueles que estavam ligeiramente doentes na apresentação continuaram a estar, metade daqueles na categoria moderada progrediu para doença grave. Cerca de 16% e 30% dos pacientes morreram e foram internados na unidade de terapia intensiva (UTI) durante a internação. Completamente, havia 14 pacientes, ou 32% do total, que necessitou de cuidados de UTI e / ou morreu, isto é considerado um resultado composto pobre.
Os pesquisadores deram preferência para aqueles que apresentavam sintomas intestinais, e, portanto, esses pacientes constituíam cerca de 70% da coorte, principalmente diarreia em cerca de 60%, náusea em um terceiro, e vômito em um sexto. A idade média dos pacientes com sintomas gastrointestinais era mais jovem do que para aqueles sem, aos 53 anos contra 63 anos. Outras etnias, comorbidade, e os dados de gravidade / mortalidade foram semelhantes em ambos os grupos. Contudo, mais pacientes sem sintomas intestinais exigiram admissão na UTI, em 54%, vs. 19% naqueles com tal apresentação.
Marcadores inflamatórios como IL-6 e IL-8 séricos foram mais baixos naqueles com sintomas gastrointestinais (GI), embora isso não seja estatisticamente significativo. Outros parâmetros relacionados à contagem de leucócitos, contagem de linfócitos, e marcadores como CRP, LDH, D-dímero, e ferritina, bem como enzimas hepáticas, foram semelhantes em ambos os grupos.
À medida que a doença se aproximava de seu pico, IL-6 sérica, IL-8, e os níveis de TNF-α aumentaram, assim como o CRP, LDH, D-dímero, e ferritina, mas não enzimas hepáticas.
Os pesquisadores realizaram PCR quantitativo (qPCR) no genoma SARS-CoV-2, usando o limite de ciclo Ct inferior a 40 como um resultado positivo. Eles descobriram que a PCR fecal para detecção de RNA viral foi positiva em 41% dos pacientes. Cargas maiores foram associadas à apresentação diarreica.
Eles também observaram que a detecção de RNA era mais provável dentro de 28 dias a partir do início dos sintomas, mas dentro deste período, não houve diferença na taxa de detecção com base no ponto de tempo. Nenhum paciente com resultado de PCR nasofaríngeo negativo apresentou RNA viral detectável nas fezes, entretanto, o período médio entre a PCR nasal negativa e a coleta de amostra de fezes foi de 11 dias.
Os pesquisadores também descobriram que os não sobreviventes tinham cargas virais muito maiores nas fezes do que os sobreviventes, mas o valor fecal de Ct não foi proporcional à gravidade da doença. Além disso, dos poucos pacientes com doença leve que foram recrutados para este estudo, metade tinha RNA viral detectável em suas fezes.
O sequenciamento do genoma mostrou que cada isolado pertencia ao clado 20C, que estava circulando mais livremente na cidade de Nova York nessa época. Nenhuma mutação específica ligada à infecção GI foi observada.
Os pesquisadores observaram que as citocinas fecais estavam elevadas em pacientes com COVID-19, como em outras infecções intestinais e condições inflamatórias, mas não se associou a infecção gastrointestinal ou diarreia. Isso incluiu IL-8 mais alto, IL-1b, e níveis de TNFα, em alguns, mas não em todos os pacientes.
Quando classificado pela gravidade da doença, eles descobriram que apenas a IL-23 estava significativamente aumentada em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. Concentrações mais altas de citocinas no soro não se refletiram nas concentrações fecais; Contudo, o valor desta observação é limitado, uma vez que os espécimes não foram coletados nos mesmos dias.
O nível de calprotectina nas fezes não foi relacionado à gravidade do COVID-19 ou à carga viral das fezes.
Os pesquisadores também descobriram que não houve alterações específicas no microbioma intestinal em pacientes com COVID-19. Contudo, A antibioticoterapia recente foi associada a mudanças na composição e redução da diversidade de bactérias intestinais.
Acredita-se que a imunidade do hospedeiro contra a SARS-CoV-2 dependa fortemente de anticorpos neutralizantes contra a proteína viral spike, particularmente o domínio de ligação ao receptor (RBD). A imunidade da mucosa é mediada principalmente por anticorpos IgA, que são responsáveis pela imunidade durável contra os vírus intestinais.
Anti-SARS-CoV-2 IgA foi encontrado no sangue, fluido de lavagem broncoalveolar, e lavagens nasais, bem como no leite materno de doadoras convalescentes. Os pesquisadores, Portanto, procuraram anticorpos anti-RBD IgA em amostras fecais. Eles descobriram que isso estava correlacionado com IgA específica para RBD no soro, mas em um nível inferior.
Os níveis de IgA total e específica para RBD nas fezes em todo o grupo foram amplamente semelhantes aos de controles saudáveis. Havia 5 pacientes, todos com COVID-19 grave, que tinham níveis substanciais de IgA específica. Ainda, todos eram obesos, com um IMC médio de ~ 41 em comparação com 29 para outros pacientes sem IgA específica detectável.
Os pesquisadores sugerem que, com base nesses dados, diarreia em alguns pacientes com COVID-19 não é o resultado de inflamação. Contudo, a presença de sintomas gastrointestinais geralmente indica um curso mais brando da doença, mas em casos graves, a desregulação imunológica resulta em replicação viral massiva em múltiplos órgãos.
Elevação fecal de IL-8, juntamente com IL-10 inferior em pacientes COVID-19, e IL-23 mais alto em pacientes gravemente enfermos, demonstrar uma resposta imunológica no intestino a esta infecção viral. Contudo, o fato de a carga viral nas fezes não refletir a gravidade da doença e a falta de envolvimento de outras citocinas e da calprotectina mostra que isso é limitado.
Isso é apoiado pela falta de mudanças na estrutura ou diversidade do microbioma intestinal, exceto aqueles que podem ser atribuídos ao uso de antibióticos.
Finalmente, a presença de IgA específica para RBD nas fezes foi detectada pela primeira vez em pacientes com COVID-19. Contudo, ainda não está claro se esta é uma resposta protetora da mucosa localizada ou parte da resposta sistêmica à infecção. Eles descobriram que a detecção fecal de IgA específica é difícil por causa do alto ruído de fundo, o que demonstra a necessidade de métodos mais sensíveis para obter títulos baixos.
O estudo conclui, “Nossos dados sugerem que o intestino pode ser um órgão imunologicamente ativo durante a infecção por SARS-CoV-2, como evidenciado por IgA específico para vírus, mas há poucas evidências de inflamação intestinal evidente, mesmo em pacientes com diarreia ou outros sintomas gastrointestinais. ”
medRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados por pares e, Portanto, não deve ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.
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