Ett nytt förtryck på medRxiv * servern diskuterar hur de underliggande sjukdomsmekanismerna regleras så att det lokala eller slemhinniga immunsvaret skiljer sig från det systemiska svaret.
Studie:Tydliga systemiska och slemhinniga immunsvar mot SARS-CoV-2. Bildkredit:Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock Den första infektionen av epitelceller i de övre luftvägarna, via angiotensinkonverterande enzym 2 (ACE2), utlöser tidigt medfödda försvar som förhindrar replikativ infektion och progressiv sjukdom.
Dessa inkluderar immun- och icke-immunkomponenter, såsom slem och vissa kemikalier som produceras under ämnesomsättningen, samt cellsignalproteiner (cytokiner) och interferoner som antingen produceras under den normala cellcykeln eller som svar på infektion.
Det har fastställts att viruset undertrycker aktiveringen av det medfödda immunsystemet, börjar med de dendritiska celler som presenterar antigener för immuneffektorn och antikroppsproducerande celler. Det minskar också intensiteten av antivirala svar av typ I och II interferon. Resultatet är hyperaktivering av inflammatoriska makrofager.
Adaptiva immunsvar spelar en senare roll. Dessa inkluderar antikroppar som det sekretoriska immunglobulinet (Ig) A som skyddar slemhinnebarriärerna och har upptäckts hos COVID-19-patienter, i blodet, saliv- och nasofaryngeala prover.
Lymfocytantal i perifert blod är låga hos COVID-19-patienter, men både B- och T -celler visar effektiva och specifika antivirala minnesresponser. Detta inkluderar ett stort antal plasmaceller som utsöndrar specifika neutraliserande antikroppar mot det virala spikproteinet.
De specifika T -cellsvaren i blodet är associerade med sjukdomens svårighetsgrad, som därför inte är ett resultat av defekt adaptiv immunitet, åtminstone i början.
Cytokinstormen kännetecknas av systemisk hyperinflammation, i proportion till viral ribonukleinsyra (RNA) belastning i vävnaderna, är en anmärkningsvärd egenskap för allvarlig och kritisk COVID-19.
Den aktuella studien försökte identifiera de reglerande faktorerna i lokal och systemisk immunitet mot SARS-CoV-2-infektion i samband med den kliniska fenotypen.
Forskarna fann att nasal och systemisk immunitet var mycket olika från varandra hos samma individ. De främsta skillnaderna innefattar lokala cytokiner i näsan och det nasala mikrobiomet.
Efter infektion, forskarna hittade spikspecifika IgG- och IgA-antikroppar i plasma, med titrarna och sannolikheten är proportionell mot sjukdomens svårighetsgrad. Plasmaneutraliserande aktivitet var också proportionell mot sjukdomens svårighetsgrad, och till frekvensen av anti-spik IgA och IgG.
Totalt IgM, IgG- och IgA -nivåer, och IgG -underklasser, var liknande hos patienter och friska kontroller.
Anti-spik IgA, och IgG, svar, var högre i nasofaryngeal sekret också, i proportion till sjukdomens svårighetsgrad. I synnerhet, kritiska patienter visade en ökning av totalt IgA i nässekret.
Dessa fynd visar att de är monterade mot det virala spikproteinet vid akut COVID-19.
oberoende reglering av slemhinnan och systemisk immunitet
Att använda parade nasofaryngeal-plasmaprover, forskarna fann att nästan 90% av patienterna serokonverterade, med både IgG- och IgA-antikroppar mot spikar.
Dock, mycket färre visade antikroppar mot spiken i deras nasofaryngeala sekret. De som visade en sådan ”nasokonversion, " dock, utvecklat anti-spik IgG och IgA.
Bland gruppen kontroller och infekterade individer, både plasma och nasofarynx visade spikantikroppar hos cirka 30%. Cirka 37% visade serokonversion men inte nasokonversion. Den senare inträffade ensam i 5%, och 30% av människorna visade ingen av dem.
Alla kontroller var i den senaste kategorin, självklart. Dock, två måttliga COVID-19-patienter var också seronegativa och nasonegativa vid denna tidpunkt.
Två kritiskt sjuka patienter var seronegativa men starkt nasopositiva. De andra patienterna var lika delade mellan att vara både seropositiva och nasopositiva, eller seropositiv utan nasokonversion.
Cirka 12% misslyckades med att serokonvertera helt.
Underligt, det fanns inget uppenbart samband mellan de systemiska och lokala spikantikropparna hos samma individ. Plasmanivåerna av anti-spike IgA- och IgG-antikroppsnivåer mot antikroppstitrar i nasofarynx korrelerades inte, inte heller var IgA korrelerat med IgG -svar.
Detta resultat tyder på oberoende reglering av slemhinnor och systemiska immunsvar mot SARS-CoV-2. ”
Studien visade också att tio cytokiner i plasma var signifikant olika hos kritiska COVID-19-patienter jämfört med andra patienter, men i nasofarynx, 13 cytokiner reglerades differentiellt. Endast två var vanliga mellan de två grupperna.
Några av näscytokinerna var högre hos sjukare patienter. Således, även cytokiner verkar vara differentiellt reglerade vid SARS-CoV-2-infektion beroende på infektionsfacket. Utsöndringen av interferoner var inte associerad med antivirala antikroppar.
De högre nivåerna av vissa cytokiner, men inte interferoner, i förening med antispik antikroppar i nasofaryngeal sekret tyder på att de förra är involverade i inflammation, och därmed generering av lokala antikroppar.
Utredarna fann att virusbelastningen är högre i både de lokala och de systemiska avdelningarna hos COVID-19-patienter, men de verkade vara oberoende av varandra.
Plasmavirusbelastningar förutsade det systemiska inflammatoriska svaret och högre nivåer av specifika regulatoriska cytokiner, men ett lägre interferonsvar. Detta stöder tidigare fynd av virusinducerad hyperinflammation. De förutspådde också hög plasma anti-spik IgA och IgG, visar att de driver spikspecifika antikroppssvar.
Nasofaryngeala virusbelastningar visade inversa associationer med inflammatoriska cytokiner.
Forskarna fann också att SARS-CoV-2-infektion är associerad med störningar i nasofaryngeal mikrobiom, och att patienter med kritiska COVID-19-patienter uppvisar dysbios.
Dessutom, efter infektion med detta virus, nivåerna av vissa cytokiner sjönk, såsom IL-33, IFNγ, IFNα/β och IFNλ3. Dessa är associerade med högre antal "goda" bakterier som kan öka resistensen mot SARS-CoV-2 och ökad mångfald totalt sett.
Viral belastning, spikantikroppar, neutraliserande kapacitet och inflammatoriska cytokiner befanns vara associerade med mikrobiell gemenskapssammansättning och tillväxt. Således, bakteriesamhällen i näsan är nära associerade med lokal och systemisk inflammatorisk signalering och antikroppssvar under COVID-19.
Kritiska COVID-19-patienter visade, i den här studien, ett kluster av cytokiner och tillväxtfaktorer vid höga nivåer i blodet som inte verkar vara relaterade till antivirala mekanismer. Istället, de är möjligen kopplade till regleringen av det nasala mikrobiomet, sådan att ökningar i dessa cytokiner driver ner hörnstenens släkter som Corynebacterium och Dolosigranulum .
Omvänt, det inflammatoriska cytokinet IL-6 är associerat med högre nivåer av det patobiontiska Stafylokock släkte.
Forskarna föreslår att skyddande immunitet vid SARS-CoV-2-infektion beror på flera viktiga regleringspunkter. En är nasal mikrobiom, som störs i denna infektion och resulterar i en minskning av några cytokiner som är viktiga för att kontrollera viruset.
Den andra är den lokala cytokinprofilen i nässlemhinnan, som bestämmer produktionen av lokala antikroppar i nasofarynx. Och för det tredje, vissa bakteriesläkt ökar i samband med högre inflammationsnivåer, både slemhinnor och systemiska. Dessa verkar vara resultatet av specifika cytokinfrisättningsmönster och är associerade med dåliga resultat.
Detta indikerar behovet av att förstå, genom framtida studier, hur den nasala mikrobiomen är involverad i de lokala och systemiska reaktionerna på infektionen. Vissa forskare har visat en möjlig koppling mellan mikrobiota i näsan och baslinjeproduktion av typ I och typ III -interferoner.
Sådana individuella skillnader i mängden interferon som utsöndras av näsbakterierna kan förklara, till viss del, varför olika individer reagerar så olika på viruset.
Området av slemhinnas immunsvar (eller frånvaron därav) kan också bestämma nya terapeutiska metoder för att förbättra individuellt skydd mot viruset genom att öka specifik IgA -produktion. Särskilt viktigt kan vara cytokinet CCL2 och typ I -interferon.
Förekomsten av SARS-CoV-2-infektion kan orsaka nedbrytning av epitelbarriären och störningar i näsfloran. Dessa ändringar kan, i tur och ordning, låta näspatobionter komma in i kroppen, utlöser systemisk inflammation. En liknande cykel har rapporterats förekomma i tarmen.
Som ett resultat, dessa patienter kan ha en högre risk för svår COVID-19-sjukdom. “ Vår studie identifierar nya värd-virala-mikrobiom-interaktioner under infektion med SARS-CoV-2 som kan hjälpa nya strategier för att identifiera individer i riskzonen . ”
medRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är granskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.
Stor studie visar att SARS-CoV-2-virusbelastningen är lägst hos barn
Män som äter yoghurt två gånger i veckan är mindre benägna att utveckla tarmcancer
SARS-CoV N-protein framkallar produktion av IFN-β genom att provocera ubiquitination av RIG-I,
Cancerkemikalie från vanlig tarmmikro
Forskare utvecklar ett tillvägagångssätt för att vaccinera mot tarminflammation
IBD långt vanligare än förväntat,
Tarmbakterier kan förutsäga risken för pulmonell hypertoni
Ett team av forskare har funnit att mikrofloran av bakterier i människans tarm kan bidra till utvecklingen av pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Studien med titeln, Ändrad tarmmikrobiomprofil hos pa
Cancerkemikalie från vanlig tarmmikro
Många vanliga tarmbakterier bär på cancerframkallande mutationer, säger en ny studie publicerad i tidskriften Natur den 27 februari 2020. Bakgrunden Det finns biljoner bakterier som lever i och
Diagnos av virusinfektioner med hjälp av mikro- och nanoskala -teknik
Behovet av befolkningsövergripande, snabb, känslig, och kostnadseffektiva diagnostiska tester har ökat avsevärt till följd av det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2),