Новые взаимодействия хозяина, вируса и микробиома во время COVID-19 могут определить исход

Текущая пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванный тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), быстро распространяется уже более года. Хотя в первую очередь это респираторное заболевание, его проявления часто разнообразны и могут быть опасными для жизни.

Новый препринт на medRxiv * сервер обсуждает, как регулируются механизмы основного заболевания, так что местный иммунный ответ или иммунный ответ слизистой оболочки отличается от системного ответа.

Исследование:отчетливый системный иммунный ответ и иммунный ответ слизистых оболочек на SARS-CoV-2. Кредит изображения:Андрей Водолажский / Shutterstock

Вирусное подавление врожденного, но не адаптивного иммунитета

Начальное инфицирование эпителиальных клеток верхних дыхательных путей, через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), запускает раннюю врожденную защиту, предотвращающую репликативную инфекцию и прогрессирующее заболевание.

К ним относятся иммунные и неиммунные компоненты, такие как слизь и некоторые химические вещества, образующиеся в процессе обмена веществ, а также сигнальные белки клетки (цитокины) и интерфероны, которые вырабатываются либо во время нормального клеточного цикла, либо в ответ на инфекцию.

Установлено, что вирус подавляет активацию врожденной иммунной системы, начиная с дендритных клеток, которые представляют антигены иммунным эффекторным и антителопродуцирующим клеткам. Он также снижает интенсивность противовирусных реакций интерферона I и II типа. Результат - гиперактивация воспалительных макрофагов.

Адаптивные иммунные ответы играют более позднюю роль. К ним относятся антитела, такие как секреторный иммуноглобулин (Ig) A, который защищает слизистые оболочки и был обнаружен у пациентов с COVID-19, в крови, образцы слюны и носоглотки.

Количество лимфоцитов в периферической крови у пациентов с COVID-19 низкое, но как В-, так и Т-клетки демонстрируют эффективные и специфические противовирусные реакции памяти. Это включает большое количество плазматических клеток, которые секретируют специфические нейтрализующие антитела к вирусному белку-шипу.

Специфические реакции Т-лимфоцитов в крови связаны с тяжестью заболевания, что, следовательно, не является результатом дефектного адаптивного иммунитета, по крайней мере на начальных этапах.

Цитокиновый шторм при тяжелой форме COVID-19

Цитокиновый шторм, характеризующийся системным гипервоспалением, пропорционально нагрузке вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) в тканях, является примечательной особенностью тяжелого и критического COVID-19.

Настоящее исследование было направлено на определение регуляторных факторов местного и системного иммунитета к инфекции SARS-CoV-2, связанных с клиническим фенотипом.

Исследователи обнаружили, что назальный и системный иммунитет сильно различались у одного и того же человека. Основные различия связаны с местными цитокинами в носу и носовым микробиомом.

Сильные местные и системные ответы антител

После заражения исследователи обнаружили в плазме спайк-специфические антитела IgG и IgA, при этом титры и вероятность пропорциональны тяжести заболевания. Плазма-нейтрализующая активность также была пропорциональна тяжести заболевания, и к частоте анти-спайк-IgA и IgG.

Общий IgM, Уровни IgG и IgA, и подклассы IgG, были похожи у пациентов и здоровых людей.

IgA к спайку, и IgG, ответы, были выше и в выделениях из носоглотки, пропорционально тяжести заболевания. В частности, У критических пациентов наблюдалось повышение общего IgA в носовых выделениях.

Эти результаты показывают, что они связаны с белком вирусного шипа при остром COVID-19.

независимая регуляция слизистых оболочек и системного иммунитета

Использование парных образцов плазмы из носоглотки, исследователи обнаружили, что почти у 90% пациентов произошла сероконверсия, с анти-спайковыми антителами IgG и IgA.

Тем не мение, гораздо меньше из них выявили антитела к спайку в их носоглоточном секрете. Те, у кого была такая «назоконверсия, " тем не мение, разработаны анти-спайковые IgG и IgA.

Среди контрольной группы и инфицированных особей как в плазме, так и в носоглотке были обнаружены пиковые антитела примерно в 30% случаев. Около 37% показали сероконверсию, но не назоконверсию. Последнее имело место только у 5%, и 30% людей не показали ни того, ни другого.

Все элементы управления были в последней категории, конечно. Тем не мение, два пациента с COVID-19 средней степени тяжести на тот момент также были серонегативными и назонегативными.

Два пациента в критическом состоянии были серонегативными, но сильно назопозитивными. Остальные пациенты в равной степени были как серопозитивными, так и назопозитивными. или серопозитивный без назоконверсии.

Около 12% вообще не смогли получить сероконверсию.

Как ни странно, не было очевидной взаимосвязи между системными и локальными спайковыми антителами у одного и того же человека. Уровни в плазме анти-спайковых антител IgA и IgG не коррелировали с титрами антител в носоглотке, ни IgA не коррелировали с ответами IgG.

<цитата>

Этот результат предполагает независимую регуляцию иммунных ответов слизистых оболочек и системного иммунитета на SARS-CoV-2 ».

Цитокины опосредуют воспаление и местный иммунитет

Исследование также показало, что десять цитокинов в плазме значительно различались у критических пациентов с COVID-19 по сравнению с другими пациентами. но в носоглотке, 13 цитокинов регулировались дифференцированно. Только два были общими между двумя группами.

Некоторые из назальных цитокинов были выше у более больных пациентов. Таким образом, даже цитокины, по-видимому, по-разному регулируются при инфекции SARS-CoV-2 в зависимости от компартмента инфекции. Секреция интерферонов не была связана с противовирусными антителами.

Более высокие уровни определенных цитокинов, но не интерфероны, в сочетании с антителами против спайков в секрете носоглотки предполагают, что первые участвуют в воспалении, и, таким образом, в генерации местных антител.

Вирусная нагрузка и иммунный ответ

Исследователи обнаружили, что вирусная нагрузка выше как в локальном, так и в системном отделах у пациентов с COVID-19. но они оказались независимыми друг от друга.

Вирусная нагрузка в плазме предсказывала системный воспалительный ответ и более высокие уровни специфических регуляторных цитокинов, но более низкий интерфероновый ответ. Это подтверждает более ранние данные о гипервоспалении, вызванном вирусами. Они также предсказали высокий уровень анти-спайк-IgA и IgG в плазме крови, показывая, что они вызывают спайк-специфические ответы антител.

Вирусная нагрузка носоглотки показала обратную связь с воспалительными цитокинами.

Микробиомная регуляция иммунных ответов

Исследователи также обнаружили, что инфекция SARS-CoV-2 связана с нарушениями микробиома носоглотки, и что у пациентов с критическим COVID-19 наблюдается дисбактериоз.

Кроме того, после заражения этим вирусом, упали уровни некоторых цитокинов, такие как Ил-33, IFNγ, IFNα / β и IFNλ3. Это связано с большим количеством «хороших» бактерий, которые могут повысить устойчивость к SARS-CoV-2 и увеличить разнообразие в целом.

Вирусная нагрузка, спайковые антитела, Было обнаружено, что нейтрализующая способность и воспалительные цитокины связаны с составом и ростом микробного сообщества. Таким образом, Сообщества бактерий в носу тесно связаны с местной и системной воспалительной сигнализацией и реакциями антител во время COVID-19.

Критические пациенты с COVID-19 показали, в этом исследовании, кластер цитокинов и факторов роста на высоких уровнях в их крови, которые, по-видимому, не связаны с противовирусными механизмами. Вместо, они, возможно, связаны с регуляцией микробиома носа, таким образом, что увеличение этих цитокинов снижает основные роды, такие как Коринебактерии а также Долосигранулум .

Наоборот, воспалительный цитокин IL-6 связан с более высокими уровнями патобионтного Стафилококк род.

Какие последствия?

Исследователи предполагают, что защитный иммунитет при инфекции SARS-CoV-2 зависит от нескольких важных регуляторных моментов. Один из них - носовой микробиом, которая нарушается при этой инфекции и приводит к снижению некоторых цитокинов, которые важны для борьбы с вирусом.

Второй - это локальный цитокиновый профиль слизистой оболочки носа, который определяет выработку местных антител в носоглотке. И в-третьих, некоторые виды бактерий увеличиваются в связи с более высоким уровнем воспаления, как слизистые, так и системные. Они, по-видимому, являются результатом специфических паттернов высвобождения цитокинов и связаны с плохими результатами.

Это указывает на необходимость понять, через будущие исследования, как микробиом носа участвует в местных и системных реакциях на инфекцию. Некоторые исследователи показали возможную связь между микробиотой носа и исходной продукцией интерферонов типа I и типа III.

Такие индивидуальные различия в количестве интерферона, секретируемого носовыми бактериями, могут объяснить:частично, почему разные люди по-разному реагируют на вирус.

Диапазон иммунных ответов слизистых оболочек (или их отсутствие) также может определять новые терапевтические методы для усиления индивидуальной защиты от вируса за счет увеличения продукции специфического IgA. Особенно важными могут быть цитокин CCL2 и интерферон I типа.

Наличие инфекции SARS-CoV-2 может вызвать нарушение эпителиального барьера и нарушение флоры носа. Эти изменения могут, по очереди, позволяют носовым патобионтам проникать в организм, провоцируя системное воспаление. Сообщалось, что аналогичный цикл происходит в кишечнике.

Как результат, у этих пациентов может быть более высокий риск тяжелого заболевания COVID-19. « Наше исследование выявляет новые взаимодействия хозяина, вируса и микробиома во время заражения SARS-CoV-2, что может помочь в разработке новых стратегий для выявления лиц из группы риска. . »

*Важное замечание

medRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются, и следовательно, не следует рассматривать как окончательный, руководить клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

• Исследование:большинство пациентов восприимчивы к взаимодействию с роботами для оценки симптомов.
• Роботы для работы с жидкостями для наблюдения за сточными водами помогают прогнозировать случаи COVID-19 в Сан-Д…