Una nueva preimpresión en el medRxiv * El servidor analiza cómo se regulan los mecanismos subyacentes de la enfermedad de modo que la respuesta inmune local o mucosa sea distinta de la respuesta sistémica.
Estudio:Respuestas inmunes sistémicas y mucosas distintas al SARS-CoV-2. Haber de imagen:Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock La infección inicial de las células epiteliales en el tracto respiratorio superior, a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), desencadena defensas innatas tempranas que previenen la infección replicativa y la enfermedad progresiva.
Estos incluyen componentes inmunes y no inmunes, como el moco y ciertos productos químicos producidos durante el curso del metabolismo, así como proteínas de señalización celular (citocinas) e interferones que se producen durante el ciclo celular normal o en respuesta a una infección.
Se ha establecido que el virus suprime la activación del sistema inmunológico innato, comenzando con las células dendríticas que presentan antígenos a las células efectoras inmunitarias y productoras de anticuerpos. También reduce la intensidad de las respuestas antivirales de interferón tipo I y II. El resultado es la hiperactivación de macrófagos inflamatorios.
Las respuestas inmunitarias adaptativas juegan un papel posterior. Estos incluyen anticuerpos como la inmunoglobulina secretora (Ig) A que protege las barreras mucosas y se ha detectado en pacientes con COVID-19, dentro de la sangre, muestras de saliva y nasofaríngeas.
Los recuentos de linfocitos en sangre periférica son bajos en pacientes con COVID-19, pero tanto las células B como las T muestran respuestas de memoria antivirales eficientes y específicas. Esto incluye un gran número de células plasmáticas que secretan anticuerpos neutralizantes específicos contra la proteína de pico viral.
Las respuestas específicas de las células T en la sangre están asociadas con la gravedad de la enfermedad, que, por lo tanto, no es el resultado de una inmunidad adaptativa defectuosa, al menos en las etapas iniciales.
La tormenta de citocinas caracterizada por hiperinflamación sistémica, en proporción a las cargas de ácido ribonucleico viral (ARN) en los tejidos, es una característica notable de COVID-19 grave y crítico.
El estudio actual buscó identificar los factores reguladores en la inmunidad local y sistémica a la infección por SARS-CoV-2 asociada con el fenotipo clínico.
Los investigadores encontraron que la inmunidad nasal y sistémica eran muy diferentes entre sí en el mismo individuo. Las principales diferencias involucran citocinas locales en la nariz y el microbioma nasal.
Después de la infección, los investigadores encontraron anticuerpos IgG e IgA específicos de picos en plasma, siendo los títulos y la probabilidad proporcionales a la gravedad de la enfermedad. La actividad neutralizante del plasma también fue proporcional a la gravedad de la enfermedad, ya la frecuencia de IgA e IgG anti-spike.
IgM total, Niveles de IgG e IgA, y subclases de IgG, fueron similares en pacientes y controles sanos.
IgA anti-picos, e IgG, respuestas, también eran más altos en las secreciones nasofaríngeas, en proporción a la gravedad de la enfermedad. Notablemente, los pacientes críticos mostraron un aumento de la IgA total en las secreciones nasales.
Estos hallazgos muestran que están montados contra la proteína de pico viral en el COVID-19 agudo.
regulación independiente de la inmunidad mucosa y sistémica
Haciendo uso de muestras pareadas de plasma nasofaríngeo, los investigadores encontraron que casi el 90% de los pacientes seroconvirtieron, con anticuerpos anti-pico tanto IgG como IgA.
Sin embargo, muchos menos mostraron anticuerpos contra el pico en sus secreciones nasofaríngeas. Aquellos que mostraron tal "nasoconversión, " sin embargo, desarrolló IgG e IgA anti-spike.
Entre el grupo de controles e individuos infectados, tanto el plasma como la nasofaringe mostraron anticuerpos pico en aproximadamente el 30%. Aproximadamente el 37% mostró seroconversión pero no nasoconversión. Este último ocurrió solo en el 5%, y el 30% de las personas no mostró ninguno.
Todos los controles estaban en la última categoría, por supuesto. Sin embargo, dos pacientes con COVID-19 moderado también eran seronegativos y nasonegativos en este momento.
Dos pacientes críticamente enfermos fueron seronegativos pero fuertemente nasopositivos. Los otros pacientes se dividieron igualmente entre ser seropositivos y nasopositivos, o seropositivo sin nasoconversión.
Aproximadamente el 12% no logró la seroconversión por completo.
Extrañamente, No hubo una relación obvia entre los anticuerpos pico sistémicos y locales en el mismo individuo. Los niveles plasmáticos de anticuerpos anti-pico IgA e IgG frente a los títulos de anticuerpos en la nasofaringe no se correlacionaron, tampoco se correlacionó la IgA con las respuestas de IgG.
Este resultado sugiere una regulación independiente de las respuestas inmunitarias sistémicas y mucosas al SARS-CoV-2 ".
El estudio también mostró que diez citocinas en plasma eran significativamente diferentes en pacientes críticos con COVID-19 en comparación con otros pacientes, pero en la nasofaringe, 13 citoquinas fueron reguladas diferencialmente. Solo dos fueron comunes entre los dos grupos.
Algunas de las citocinas nasales fueron más altas en pacientes más enfermos. Por lo tanto, incluso las citocinas parecen estar reguladas de manera diferencial en la infección por SARS-CoV-2 dependiendo del compartimento de la infección. La secreción de interferones no se asoció con anticuerpos antivirales.
Los niveles más altos de ciertas citocinas, pero no interferones, en asociación con anticuerpos anti-pico en las secreciones nasofaríngeas sugieren que los primeros están involucrados en la inflamación, y por tanto en la generación de anticuerpos locales.
Los investigadores encontraron que la carga viral es mayor en los compartimentos local y sistémico en los pacientes con COVID-19, pero parecían independientes entre sí.
Las cargas virales plasmáticas predijeron la respuesta inflamatoria sistémica y niveles más altos de citocinas reguladoras específicas, pero una respuesta de interferón más baja. Esto respalda los hallazgos anteriores de hiperinflamación inducida por virus. También predijeron niveles elevados de IgA e IgG anti-pico en plasma, mostrando que impulsan respuestas de anticuerpos específicos de picos.
Las cargas virales nasofaríngeas mostraron asociaciones inversas con citocinas inflamatorias.
Los investigadores también encontraron que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con alteraciones del microbioma nasofaríngeo, y que los pacientes con pacientes críticos con COVID-19 presentan disbiosis.
Es más, después de la infección con este virus, los niveles de ciertas citocinas disminuyeron, como IL-33, IFNγ, IFNα / β e IFNλ3. Estos están asociados con recuentos más altos de bacterias "buenas" que pueden aumentar la resistencia al SARS-CoV-2 y una mayor diversidad en general.
La carga viral, anticuerpos pico, Se encontró que la capacidad neutralizante y las citocinas inflamatorias están asociadas con la composición y el crecimiento de la comunidad microbiana. Por lo tanto, Las comunidades bacterianas en la nariz están estrechamente asociadas con la señalización inflamatoria local y sistémica y las respuestas de anticuerpos durante el COVID-19.
Los pacientes críticos con COVID-19 mostraron, en este estudio, un grupo de citocinas y factores de crecimiento en niveles elevados en sangre que no parecen estar relacionados con mecanismos antivirales. En lugar de, posiblemente estén vinculados a la regulación del microbioma nasal, de tal manera que los aumentos en estas citocinas reducen géneros de piedra angular como Corynebacterium y Dolosigranulum .
En cambio, la citocina inflamatoria IL-6 se asocia con niveles más altos de patobiónico Estafilococo género.
Los investigadores sugieren que la inmunidad protectora en la infección por SARS-CoV-2 depende de varios puntos regulatorios importantes. Uno es el microbioma nasal, que se interrumpe en esta infección y da como resultado una disminución de algunas citocinas que son importantes para controlar el virus.
El segundo es el perfil de citocinas locales en la mucosa nasal, que determina la producción de anticuerpos locales en la nasofaringe. Y tercero algunos géneros bacterianos aumentan en asociación con niveles más altos de inflamación, tanto mucosas como sistémicas. Estos parecen ser el resultado de patrones específicos de liberación de citocinas y están asociados con malos resultados.
Esto indica la necesidad de comprender, a través de estudios futuros, cómo el microbioma nasal está involucrado en las reacciones locales y sistémicas a la infección. Algunos investigadores han demostrado un posible vínculo entre la microbiota en la nariz y la producción inicial de interferones tipo I y tipo III.
Tales diferencias individuales en la cantidad de interferón secretado por las bacterias nasales podrían explicar, en parte, por qué diferentes individuos responden de manera tan diferente al virus.
La gama de respuestas inmunitarias de las mucosas (o la ausencia de las mismas) también puede determinar nuevas modalidades terapéuticas para mejorar la protección individual contra el virus aumentando la producción de IgA específica. Especialmente importantes pueden ser la citocina CCL2 y el interferón de tipo I.
La presencia de infección por SARS-CoV-2 podría causar la ruptura de la barrera epitelial y perturbaciones de la flora nasal. Estos cambios pueden, Sucesivamente, permitir que los patobiontes nasales entren en el cuerpo, desencadenando inflamación sistémica. Se ha informado que ocurre un ciclo similar en el intestino.
Como resultado, estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19. " Nuestro estudio identifica nuevas interacciones huésped-viral-microbioma durante la infección con SARS-CoV-2 que pueden ayudar a nuevas estrategias para identificar a las personas en riesgo. . "
medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no debe considerarse concluyente, orientar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, o tratada como información establecida.
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