Novas interações hospedeiro-viral-microbioma durante COVID-19 podem determinar o resultado

A atual pandemia de doença coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), vem se espalhando rapidamente por mais de um ano. Embora seja principalmente uma doença respiratória, suas manifestações são frequentemente multifacetadas e podem ser fatais.

p Uma nova pré-impressão no medRxiv * servidor discute como os mecanismos de doença subjacentes são regulados de forma que a resposta imune local ou mucosa seja distinta da resposta sistêmica.

Estudo:Respostas imunes sistêmicas e mucosas distintas ao SARS-CoV-2. Crédito da imagem:Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock

Supressão viral da imunidade inata, mas não adaptativa

p A infecção inicial de células epiteliais no trato respiratório superior, através da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), desencadeia defesas inatas precoces que previnem infecções replicativas e doenças progressivas.

p Estes incluem componentes imunes e não imunes, como muco e certos produtos químicos produzidos durante o curso do metabolismo, bem como proteínas de sinalização celular (citocinas) e interferons que são produzidos durante o ciclo celular normal ou em resposta à infecção.

p Foi estabelecido que o vírus suprime a ativação do sistema imunológico inato, começando com as células dendríticas que apresentam antígenos para as células efetoras imunológicas e produtoras de anticorpos. Também reduz a intensidade das respostas antivirais do interferon tipo I e II. O resultado é a hiperativação de macrófagos inflamatórios.

p As respostas imunes adaptativas desempenham um papel posterior. Estes incluem anticorpos como a imunoglobulina secretora (Ig) A que protege as barreiras da mucosa e foi detectada em pacientes com COVID-19, dentro do sangue, amostras de saliva e nasofaríngea.

p As contagens de linfócitos no sangue periférico são baixas em pacientes COVID-19, mas ambas as células B e T mostram respostas de memória antivirais eficientes e específicas. Isso inclui um grande número de células plasmáticas que secretam anticorpos neutralizantes específicos para a proteína viral.

p As respostas específicas das células T no sangue estão associadas à gravidade da doença, que, portanto, não é o resultado de imunidade adaptativa defeituosa, pelo menos nos estágios iniciais.

Tempestade de citocinas em COVID-19 grave

p A tempestade de citocinas caracterizada por hiperinflamação sistêmica, em proporção às cargas de ácido ribonucleico (RNA) viral nos tecidos, é uma característica notável do COVID-19 severo e crítico.

p O presente estudo buscou identificar os fatores regulatórios da imunidade local e sistêmica à infecção por SARS-CoV-2 associados ao fenótipo clínico.

p Os pesquisadores descobriram que as imunidades nasal e sistêmica eram muito diferentes uma da outra no mesmo indivíduo. As principais diferenças envolvem citocinas locais no nariz e no microbioma nasal.

Fortes respostas locais e sistêmicas de anticorpos

p Após a infecção, os pesquisadores encontraram anticorpos IgG e IgA específicos do pico no plasma, sendo os títulos e a probabilidade proporcionais à gravidade da doença. A atividade de neutralização do plasma também foi proporcional à gravidade da doença, e à frequência de anti-pico de IgA e IgG.

p IgM total, Níveis de IgG e IgA, e subclasses de IgG, foram semelhantes em pacientes e controles saudáveis.

p IgA anti-pico, e IgG, respostas, foram maiores nas secreções nasofaríngeas também, em proporção à gravidade da doença. Notavelmente, pacientes críticos apresentaram aumento da IgA total nas secreções nasais.

p Esses achados mostram que eles são montados contra a proteína de pico viral no COVID-19 agudo.

p regulação independente da imunidade mucosa e sistêmica

p Fazendo uso de amostras de plasma nasofaríngeo pareadas, os pesquisadores descobriram que quase 90% dos pacientes soroconverteram, com anticorpos anti-pico IgG e IgA.

p Contudo, muito menos apresentaram anticorpos para o pico em suas secreções nasofaríngeas. Aqueles que mostraram tal "nasoconversão, " Contudo, desenvolveu anti-spike IgG e IgA.

p Entre o grupo de controles e indivíduos infectados, o plasma e a nasofaringe mostraram anticorpos de pico em cerca de 30%. Cerca de 37% apresentaram soroconversão, mas não nasoconversão. Este último ocorreu sozinho em 5%, e 30% das pessoas não mostraram nenhum.

p Todos os controles estavam na última categoria, claro. Contudo, dois pacientes moderados com COVID-19 também eram soronegativos e nasonegativos neste momento.

p Dois pacientes gravemente enfermos eram soronegativos, mas fortemente nasopositivos. Os outros pacientes foram divididos igualmente entre ser soropositivos e nasopositivos, ou soropositivo sem nasoconversão.

p Cerca de 12% não conseguiram seroconverter completamente.

p Estranhamente, não houve relação óbvia entre os anticorpos de pico sistêmico e local no mesmo indivíduo. Os níveis plasmáticos de anticorpos anti-spike IgA e IgG vs títulos de anticorpos na nasofaringe não foram correlacionados, nem foi IgA correlacionado com respostas de IgG.

p Este resultado sugere uma regulação independente das respostas imunes mucosas e sistêmicas ao SARS-CoV-2. ”

As citocinas medeiam a inflamação e a imunidade local

p O estudo também mostrou que dez citocinas no plasma eram significativamente diferentes em pacientes críticos com COVID-19 em comparação com outros pacientes, mas na nasofaringe, 13 citocinas foram reguladas diferencialmente. Apenas dois eram comuns entre os dois grupos.

p Algumas das citocinas nasais foram maiores em pacientes mais doentes. Assim, mesmo as citocinas parecem ser reguladas diferencialmente na infecção por SARS-CoV-2, dependendo do compartimento da infecção. A secreção de interferons não foi associada a anticorpos antivirais.

p Os níveis mais altos de certas citocinas, mas não interferons, em associação com anticorpos anti-pico nas secreções nasofaríngeas sugerem que os primeiros estão envolvidos na inflamação, e, portanto, na geração de anticorpos locais.

Carga viral e resposta imunológica

p Os pesquisadores descobriram que a carga viral é maior nos compartimentos local e sistêmico em pacientes com COVID-19, mas eles pareciam ser independentes um do outro.

p Cargas virais plasmáticas previram a resposta inflamatória sistêmica e níveis mais elevados de citocinas regulatórias específicas, mas uma resposta de interferon inferior. Isso apóia as descobertas anteriores de hiperinflamação induzida por vírus. Eles também previram IgA e IgG anti-pico no plasma, mostrando que eles impulsionam respostas de anticorpos específicas ao pico.

p Cargas virais nasofaríngeas mostraram associações inversas com citocinas inflamatórias.

Regulação microbioma de respostas imunes

p Os pesquisadores também descobriram que a infecção por SARS-CoV-2 está associada a distúrbios do microbioma nasofaríngeo, e que pacientes com pacientes críticos com COVID-19 apresentam disbiose.

p Além disso, após a infecção com este vírus, os níveis de certas citocinas caíram, como IL-33, IFNγ, IFNα / β e IFNλ3. Estes estão associados a contagens mais altas de bactérias "boas" que podem aumentar a resistência ao SARS-CoV-2 e aumentar a diversidade em geral.

p Carga viral, anticorpos de pico, capacidade neutralizante e citocinas inflamatórias foram associadas à composição e ao crescimento da comunidade microbiana. Assim, as comunidades bacterianas no nariz estão intimamente associadas à sinalização inflamatória local e sistêmica e às respostas de anticorpos durante COVID-19.

p Pacientes COVID-19 críticos mostraram, neste estudo, um agrupamento de citocinas e fatores de crescimento em níveis elevados no sangue que não parecem estar relacionados a mecanismos antivirais. Em vez de, eles estão possivelmente ligados à regulação do microbioma nasal, de modo que aumentos nessas citocinas conduzem a gêneros fundamentais como Corynebacterium e Dolosigranulum .

p Por outro lado, a citocina inflamatória IL-6 está associada a níveis mais elevados do patobionte Estafilococo gênero.

Quais são as implicações?

p Os pesquisadores sugerem que a imunidade protetora na infecção por SARS-CoV-2 depende de vários pontos regulatórios importantes. Um é o microbioma nasal, que é interrompido nesta infecção e resulta em uma diminuição em algumas citocinas que são importantes no controle do vírus.

p O segundo é o perfil de citocinas locais na mucosa nasal, que determina a produção de anticorpos locais na nasofaringe. E em terceiro lugar, alguns gêneros bacterianos aumentam em associação com níveis mais elevados de inflamação, tanto da mucosa quanto sistêmica. Estes parecem ser o resultado de padrões específicos de liberação de citocinas e estão associados a resultados ruins.

p Isso indica a necessidade de entender, por meio de estudos futuros, como o microbioma nasal está envolvido nas reações locais e sistêmicas à infecção. Alguns pesquisadores demonstraram uma possível ligação entre a microbiota do nariz e a linha de base da produção de interferons tipo I e tipo III.

p Essas diferenças individuais na quantidade de interferon secretado pelas bactérias nasais poderiam explicar, em parte, por que diferentes indivíduos respondem de maneira tão diferente ao vírus.

p A gama de respostas imunes da mucosa (ou a ausência das mesmas) também pode determinar novas modalidades terapêuticas para aumentar a proteção individual contra o vírus, aumentando a produção de IgA específica. Especialmente importante pode ser a citocina CCL2 e o interferon tipo I.

p A presença de infecção por SARS-CoV-2 pode causar ruptura da barreira epitelial e perturbações da flora nasal. Essas mudanças podem, por sua vez, permitem que patobiontes nasais entrem no corpo, desencadeando inflamação sistêmica. Foi relatado que um ciclo semelhante ocorre no intestino.

p Como resultado, esses pacientes podem ter um risco maior de doença COVID-19 grave. “ Nosso estudo identifica novas interações hospedeiro-viral-microbioma durante a infecção com SARS-CoV-2, que podem ajudar em novas estratégias para identificar indivíduos em risco . ”

*Notícia importante

p medRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados ​​por pares e, Portanto, não deve ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.

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