Een nieuwe preprint op de medRxiv * server bespreekt hoe de onderliggende ziektemechanismen zodanig worden gereguleerd dat de lokale of mucosale immuunrespons verschilt van de systemische respons.
Studie:verschillende systemische en mucosale immuunresponsen op SARS-CoV-2. Beeldcredits:Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock De initiële infectie van epitheelcellen in de bovenste luchtwegen, via het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), triggert vroege aangeboren afweermechanismen die replicatieve infectie en progressieve ziekte voorkomen.
Deze omvatten immuun- en niet-immuuncomponenten, zoals slijm en bepaalde chemicaliën die tijdens het metabolisme worden geproduceerd, evenals celsignaleringseiwitten (cytokinen) en interferonen die ofwel worden geproduceerd tijdens de normale celcyclus of als reactie op infectie.
Er is vastgesteld dat het virus de activering van het aangeboren immuunsysteem onderdrukt, te beginnen met de dendritische cellen die antigenen presenteren aan de immuun-effector en antilichaam-producerende cellen. Het vermindert ook de intensiteit van type I en II interferon antivirale reacties. Het resultaat is de hyperactivering van inflammatoire macrofagen.
Adaptieve immuunresponsen spelen een latere rol. Deze omvatten antilichamen zoals het secretoire immunoglobuline (Ig) A dat de mucosale barrières bewaakt en is gedetecteerd bij COVID-19-patiënten, in bloed, speeksel en nasofaryngeale monsters.
Lymfocytenaantallen in het perifere bloed zijn laag bij COVID-19-patiënten, maar zowel B- als T-cellen vertonen efficiënte en specifieke antivirale geheugenreacties. Dit omvat grote aantallen plasmacellen die specifieke neutraliserende antilichamen tegen het virale spike-eiwit afscheiden.
De specifieke T-celreacties in het bloed zijn geassocieerd met de ernst van de ziekte, wat dus niet het gevolg is van een gebrekkige adaptieve immuniteit, althans in de beginfase.
De cytokinestorm die wordt gekenmerkt door systemische hyperinflammatie, in verhouding tot de belasting van virale ribonucleïnezuur (RNA) in de weefsels, is een opmerkelijk kenmerk van ernstige en kritieke COVID-19.
De huidige studie probeerde de regulerende factoren in lokale en systemische immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie te identificeren die verband houden met het klinische fenotype.
De onderzoekers ontdekten dat nasale en systemische immuniteit bij dezelfde persoon erg van elkaar verschilden. De belangrijkste verschillen betreffen lokale cytokinen in de neus en het neusmicrobioom.
Na infectie, vonden de onderzoekers spike-specifieke IgG- en IgA-antilichamen in plasma, waarbij de titers en de waarschijnlijkheid evenredig zijn met de ernst van de ziekte. De plasmaneutraliserende activiteit was ook evenredig met de ernst van de ziekte, en de frequentie van anti-piek IgA en IgG.
Totaal IgM, IgG- en IgA-niveaus, en IgG-subklassen, waren vergelijkbaar bij patiënten en gezonde controles.
Anti-piek IgA, en IgG, reacties, waren ook hoger in nasofaryngeale secreties, in verhouding tot de ernst van de ziekte. Opmerkelijk, kritieke patiënten vertoonden een toename van het totale IgA in neusafscheidingen.
Deze bevindingen laten zien dat ze zijn opgezet tegen het virale spike-eiwit bij acute COVID-19.
onafhankelijke regulatie van mucosale en systemische immuniteit
Gebruik makend van gepaarde nasofaryngeale plasmamonsters, de onderzoekers ontdekten dat bijna 90% van de patiënten seroconverteerde, met zowel IgG- als IgA-anti-spike-antilichamen.
Echter, veel minder vertoonden antilichamen tegen de piek in hun nasofaryngeale secreties. Degenen die wel een dergelijke "nasoconversie, " echter, ontwikkelde anti-piek IgG en IgA.
Onder de groep controles en geïnfecteerde personen, zowel plasma als nasopharynx vertoonden spike-antilichamen in ongeveer 30%. Ongeveer 37% vertoonde seroconversie maar geen nasoconversie. Dit laatste kwam alleen voor bij 5%, en 30% van de mensen liet geen van beide zien.
Alle controles waren in de laatste categorie, natuurlijk. Echter, twee matige COVID-19-patiënten waren op dit moment ook seronegatief en nasonegatief.
Twee ernstig zieke patiënten waren seronegatief maar sterk nasopositief. De andere patiënten waren gelijk verdeeld tussen zowel seropositief als nasopositief, of seropositief zonder nasoconversie.
Ongeveer 12% slaagde er niet in om helemaal te seroconverteren.
Vreemd, er was geen duidelijke relatie tussen de systemische en lokale spike-antilichamen bij hetzelfde individu. Plasmaspiegels van anti-spike IgA- en IgG-antilichaamspiegels versus antilichaamtiters in de nasopharynx waren niet gecorreleerd, noch was IgA gecorreleerd met IgG-reacties.
Dit resultaat suggereert onafhankelijke regulatie van mucosale en systemische immuunresponsen op SARS-CoV-2."
De studie toonde ook aan dat tien cytokines in plasma significant verschillend waren bij kritieke COVID-19-patiënten in vergelijking met andere patiënten, maar in de nasopharynx, 13 cytokinen werden differentieel gereguleerd. Slechts twee waren gemeenschappelijk tussen de twee groepen.
Sommige van de nasale cytokines waren hoger bij ziekere patiënten. Dus, zelfs cytokinen lijken differentieel te worden gereguleerd bij SARS-CoV-2-infectie, afhankelijk van het infectiecompartiment. De uitscheiding van interferonen was niet geassocieerd met antivirale antilichamen.
De hogere niveaus van bepaalde cytokinen, maar geen interferonen, in combinatie met anti-spike-antilichamen in de nasofaryngeale secreties suggereren dat de eerste betrokken zijn bij ontsteking, en dus bij het genereren van lokale antilichamen.
De onderzoekers ontdekten dat de virale belasting hoger is in zowel de lokale als de systemische compartimenten bij COVID-19-patiënten, maar ze leken onafhankelijk van elkaar te zijn.
Plasma virale ladingen voorspelden de systemische ontstekingsreactie en hogere niveaus van specifieke regulerende cytokines, maar een lagere interferonrespons. Dit ondersteunt eerdere bevindingen van virus-geïnduceerde hyperontsteking. Ze voorspelden ook hoge plasma anti-spike IgA en IgG, waaruit blijkt dat ze spike-specifieke antilichaamreacties veroorzaken.
Nasofaryngeale virale ladingen vertoonden omgekeerde associaties met inflammatoire cytokines.
De onderzoekers ontdekten ook dat SARS-CoV-2-infectie geassocieerd is met verstoringen van het nasofaryngeale microbioom, en dat patiënten met kritieke COVID-19-patiënten dysbiose vertonen.
Bovendien, na infectie met dit virus, de niveaus van bepaalde cytokinen daalden, zoals IL-33, IFNγ, IFNα/β en IFNλ3. Deze worden in verband gebracht met hogere aantallen 'goede' bacteriën die de resistentie tegen SARS-CoV-2 kunnen verhogen en de algehele diversiteit kunnen vergroten.
virale belasting, spike-antilichamen, neutraliserend vermogen en inflammatoire cytokines bleken geassocieerd te zijn met de samenstelling en groei van de microbiële gemeenschap. Dus, bacteriële gemeenschappen in de neus zijn nauw verbonden met lokale en systemische ontstekingssignalering en antilichaamreacties tijdens COVID-19.
Kritieke COVID-19-patiënten toonden, in dit onderzoek, een cluster van cytokinen en groeifactoren in hoge concentraties in hun bloed die geen verband lijken te houden met antivirale mechanismen. In plaats daarvan, ze zijn mogelijk gekoppeld aan de regulatie van het neusmicrobioom, zodanig dat verhogingen van deze cytokinen de hoeksteengeslachten zoals Corynebacterium en Dolosigranulum .
Omgekeerd, het inflammatoire cytokine IL-6 is geassocieerd met hogere niveaus van de pathobiontische Stafylokokken geslacht.
De onderzoekers suggereren dat beschermende immuniteit bij SARS-CoV-2-infectie afhangt van verschillende belangrijke regelgevende punten. Een daarvan is het neusmicrobioom, die bij deze infectie wordt verstoord en resulteert in een afname van sommige cytokinen die belangrijk zijn bij het beheersen van het virus.
De tweede is het lokale cytokineprofiel in het neusslijmvlies, die de productie van lokale antilichamen in de nasopharynx bepaalt. En ten derde, sommige bacteriële geslachten nemen toe in verband met hogere niveaus van ontsteking, zowel mucosaal als systemisch. Deze lijken het resultaat te zijn van specifieke cytokine-afgiftepatronen en zijn geassocieerd met slechte resultaten.
Dit geeft de noodzaak aan om te begrijpen, door toekomstige studies, hoe het neusmicrobioom betrokken is bij de lokale en systemische reacties op de infectie. Sommige onderzoekers hebben een mogelijk verband aangetoond tussen microbiota in de neus en de basisproductie van type I en type III interferonen.
Dergelijke individuele verschillen in de hoeveelheid interferon die door de neusbacteriën wordt uitgescheiden, zouden kunnen verklaren, gedeeltelijk, waarom verschillende individuen zo verschillend reageren op het virus.
Het bereik van mucosale immuunresponsen (of de afwezigheid daarvan) kan ook nieuwe therapeutische modaliteiten bepalen om individuele bescherming tegen het virus te verbeteren door specifieke IgA-productie te verhogen. Vooral belangrijk kan het cytokine CCL2 en type I interferon zijn.
De aanwezigheid van SARS-CoV-2-infectie kan afbraak van de epitheelbarrière en verstoringen van de neusflora veroorzaken. Deze veranderingen kunnen, beurtelings, laat nasale pathobionten het lichaam binnendringen, systemische ontsteking veroorzaken. Een soortgelijke cyclus is gemeld in de darm.
Als resultaat, deze patiënten hebben mogelijk een hoger risico op een ernstige ziekte van COVID-19. “ Onze studie identificeert nieuwe interacties tussen gastheer en viraal microbioom tijdens infectie met SARS-CoV-2, wat kan helpen bij nieuwe strategieën voor het identificeren van risicopersonen .”
medRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet door vakgenoten zijn beoordeeld en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.
Microben kunnen fatale gevolgen voorspellen bij geventileerde COVID-19-patiënten
Plantaardige diëten verbeteren de gezondheid van het hart via het darmmicrobioom
Onderzoek koppelt SARS-CoV-2-prevalentie,
De ziekte van Parkinson kan worden voorkomen door darmmicroben
Samenstelling en structuur van het nasofaryngeale microbioom houden verband met de ernst van de ziekte van COVID-19
Biologische therapie kan het risico op ernstige COVID-19 verminderen
Microbioomverlies door antibioticagebruik beïnvloedt reactie op griepvaccin
Elke levende persoon heeft biljoenen microben die in hun spijsverteringskanaal leven, en meer dan 400 soorten bacteriën in de darm, meer dan het aantal cellen in het lichaam. De normale darmflora is b
Bloedonderzoek voor microbieel DNA kan waarschuwen voor kanker
Een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift Natuur op 11 maart, 2020, zou de huidige opvattingen over het veroorzaken en diagnosticeren van kanker kunnen veranderen. De onderzoekers hebben een
Schimmels en bacteriën in de darm kunnen evenzeer van invloed zijn op de menselijke gezondheid als op de ernst van de ziekte
Het darmmicrobioom heeft veel aandacht gekregen, maar nieuw onderzoek toont aan dat schimmels in de darm ook een belangrijk micro-organisme zijn voor het functioneren en de gezondheid van de darm, wat