Ein neuer Vordruck auf dem medRxiv * Server diskutiert, wie die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen so reguliert werden, dass sich die lokale oder mukosale Immunantwort von der systemischen Reaktion unterscheidet.
Studie:Ausgeprägte systemische und mukosale Immunantworten auf SARS-CoV-2. Bildquelle:Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock Die Erstinfektion von Epithelzellen in den oberen Atemwegen, über das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), löst eine frühe angeborene Abwehr aus, die eine replikative Infektion und eine fortschreitende Krankheit verhindert.
Dazu gehören Immun- und Nicht-Immunkomponenten, wie Schleim und bestimmte Chemikalien, die im Laufe des Stoffwechsels produziert werden, sowie Zellsignalproteine (Zytokine) und Interferone, die entweder während des normalen Zellzyklus oder als Reaktion auf eine Infektion produziert werden.
Es wurde festgestellt, dass das Virus die Aktivierung des angeborenen Immunsystems unterdrückt, beginnend mit dendritischen Zellen, die dem Immuneffektor Antigene präsentieren, und Antikörper-produzierenden Zellen. Es reduziert auch die Intensität der antiviralen Reaktionen auf Interferon Typ I und II. Das Ergebnis ist die Hyperaktivierung von entzündlichen Makrophagen.
Adaptive Immunantworten spielen eine spätere Rolle. Dazu gehören Antikörper wie das sekretorische Immunglobulin (Ig) A, das die Schleimhautbarrieren schützt und bei COVID-19-Patienten nachgewiesen wurde, im Blut, Speichel- und Nasenrachenproben.
Die Lymphozytenzahlen im peripheren Blut sind bei COVID-19-Patienten niedrig, aber sowohl B- als auch T-Zellen zeigen effiziente und spezifische antivirale Gedächtnisreaktionen. Dies schließt eine hohe Anzahl von Plasmazellen ein, die spezifische neutralisierende Antikörper gegen das virale Spike-Protein sezernieren.
Die spezifischen T-Zell-Antworten im Blut sind mit der Schwere der Erkrankung verbunden, die daher nicht das Ergebnis einer defekten adaptiven Immunität ist, zumindest in der Anfangsphase.
Der Zytokinsturm, der durch eine systemische Hyperinflammation gekennzeichnet ist, im Verhältnis zur viralen Ribonukleinsäure (RNA)-Belastung in den Geweben, ist ein bemerkenswertes Merkmal des schweren und kritischen COVID-19.
Die aktuelle Studie zielte darauf ab, die regulatorischen Faktoren der lokalen und systemischen Immunität gegen eine SARS-CoV-2-Infektion im Zusammenhang mit dem klinischen Phänotyp zu identifizieren.
Die Forscher fanden heraus, dass sich nasale und systemische Immunität bei ein und derselben Person stark voneinander unterscheiden. Die Hauptunterschiede betreffen lokale Zytokine in der Nase und das nasale Mikrobiom.
Nach einer Infektion, fanden die Forscher Spike-spezifische IgG- und IgA-Antikörper im Plasma, wobei die Titer und die Wahrscheinlichkeit proportional zur Schwere der Erkrankung sind. Die plasmaneutralisierende Aktivität war auch proportional zur Schwere der Erkrankung, und auf die Häufigkeit von Anti-Spike-IgA und -IgG.
Gesamt-IgM, IgG- und IgA-Spiegel, und IgG-Unterklassen, waren bei Patienten und gesunden Kontrollpersonen ähnlich.
Anti-Spike-IgA, und IgG, Antworten, waren auch in den nasopharyngealen Sekreten höher, im Verhältnis zur Schwere der Erkrankung. Vor allem, kritische Patienten zeigten einen Anstieg des Gesamt-IgA im Nasensekret.
Diese Ergebnisse zeigen, dass sie bei akutem COVID-19 gegen das virale Spike-Protein montiert sind.
unabhängige Regulation der mukosalen und systemischen Immunität
Verwendung von gepaarten Nasopharynx-Plasma-Proben, Die Forscher fanden heraus, dass fast 90 % der Patienten serokonvertiert waren, sowohl mit IgG- als auch mit IgA-Anti-Spike-Antikörpern.
Jedoch, viel weniger zeigten Antikörper gegen den Spike in ihren nasopharyngealen Sekreten. Diejenigen, die eine solche „Nasokonversion, " jedoch, entwickelte Anti-Spike-IgG und IgA.
Unter der Gruppe der Kontrollen und infizierten Personen, sowohl Plasma als auch Nasopharynx zeigten bei etwa 30 % Spike-Antikörper. Etwa 37 % zeigten eine Serokonversion, aber keine Nasokonversion. Letzteres trat allein in 5% auf, und 30% der Leute zeigten keines von beiden.
Alle Kontrollen waren in der letzten Kategorie, selbstverständlich. Jedoch, zwei mittelschwere COVID-19-Patienten waren zu diesem Zeitpunkt ebenfalls seronegativ und nasonegativ.
Zwei kritisch kranke Patienten waren seronegativ, aber stark nasopositiv. Die anderen Patienten waren zu gleichen Teilen seropositiv und nasopositiv, oder seropositiv ohne Nasokonversion.
Etwa 12% scheiterten insgesamt an der Serokonversion.
Seltsam, es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen den systemischen und lokalen Spike-Antikörpern bei derselben Person. Die Plasmaspiegel der Anti-Spike-IgA- und IgG-Antikörperspiegel im Vergleich zu den Antikörpertitern im Nasopharynx waren nicht korreliert. auch war IgA nicht mit IgG-Antworten korreliert.
Dieses Ergebnis deutet auf eine unabhängige Regulierung der mukosalen und systemischen Immunantworten auf SARS-CoV-2 hin.“
Die Studie zeigte auch, dass sich zehn Zytokine im Plasma bei kritischen COVID-19-Patienten im Vergleich zu anderen Patienten signifikant unterschieden. aber im Nasopharynx, 13 Zytokine wurden unterschiedlich reguliert. Nur zwei waren zwischen den beiden Gruppen üblich.
Einige der nasalen Zytokine waren bei kränkeren Patienten höher. Daher, sogar Zytokine scheinen bei einer SARS-CoV-2-Infektion je nach Infektionskompartiment unterschiedlich reguliert zu werden. Die Sekretion von Interferonen war nicht mit antiviralen Antikörpern verbunden.
Die höheren Spiegel bestimmter Zytokine, aber keine Interferone, in Verbindung mit Anti-Spike-Antikörpern im Nasopharynx-Sekret deuten darauf hin, dass erstere an Entzündungen beteiligt sind, und damit bei der Erzeugung lokaler Antikörper.
Die Forscher fanden heraus, dass die Viruslast sowohl im lokalen als auch im systemischen Kompartiment bei COVID-19-Patienten höher ist. aber sie schienen unabhängig voneinander zu sein.
Die Viruslasten im Plasma sagten die systemische Entzündungsreaktion und höhere Spiegel spezifischer regulatorischer Zytokine voraus. aber eine geringere Interferon-Antwort. Dies unterstützt frühere Befunde einer virusinduzierten Hyperinflammation. Sie sagten auch hohe Plasma-Anti-Spike-IgA und -IgG voraus, Dies zeigt, dass sie Spike-spezifische Antikörperreaktionen auslösen.
Nasopharyngeale Viruslasten zeigten eine inverse Assoziation mit entzündlichen Zytokinen.
Die Forscher fanden auch heraus, dass eine SARS-CoV-2-Infektion mit Störungen des nasopharyngealen Mikrobioms verbunden ist. und dass Patienten mit kritischen COVID-19-Patienten eine Dysbiose aufweisen.
Außerdem, nach einer Infektion mit diesem Virus, die Spiegel bestimmter Zytokine sanken, wie IL-33, IFNγ, IFNα/β und IFNλ3. Diese sind mit einer höheren Anzahl von „guten“ Bakterien verbunden, die die Resistenz gegen SARS-CoV-2 und die Vielfalt insgesamt erhöhen können.
Viruslast, Spike-Antikörper, Es wurde festgestellt, dass neutralisierende Kapazität und entzündliche Zytokine mit der Zusammensetzung und dem Wachstum der mikrobiellen Gemeinschaft in Zusammenhang stehen. Daher, Bakteriengemeinschaften in der Nase sind während COVID-19 eng mit lokalen und systemischen Entzündungssignalen und Antikörperreaktionen verbunden.
Kritische COVID-19-Patienten zeigten, in dieser Studie, eine Ansammlung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren mit hohen Konzentrationen in ihrem Blut, die nicht mit antiviralen Mechanismen in Zusammenhang zu stehen scheinen. Stattdessen, sie stehen möglicherweise in Zusammenhang mit der Regulation des nasalen Mikrobioms, so dass ein Anstieg dieser Zytokine die Eckpfeilergattungen wie Corynebakterium und Dolosigranulum .
Umgekehrt, das Entzündungszytokin IL-6 wird mit höheren Pathobiontikumspiegeln in Verbindung gebracht Staphylokokken Gattung.
Die Forscher vermuten, dass die schützende Immunität bei einer SARS-CoV-2-Infektion von mehreren wichtigen regulatorischen Punkten abhängt. Einer ist das Nasenmikrobiom, die bei dieser Infektion gestört wird und zu einer Abnahme einiger Zytokine führt, die für die Kontrolle des Virus wichtig sind.
Das zweite ist das lokale Zytokinprofil in der Nasenschleimhaut, die die Produktion lokaler Antikörper im Nasopharynx bestimmt. Und drittens, einige Bakteriengattungen nehmen in Verbindung mit höheren Entzündungsgraden zu, sowohl mukosal als auch systemisch. Diese scheinen das Ergebnis spezifischer Zytokinfreisetzungsmuster zu sein und sind mit schlechten Ergebnissen verbunden.
Dies weist auf die Notwendigkeit hin, zu verstehen, durch zukünftige Studien, wie das nasale Mikrobiom an den lokalen und systemischen Reaktionen auf die Infektion beteiligt ist. Einige Forscher haben einen möglichen Zusammenhang zwischen Mikrobiota in der Nase und der Basisproduktion von Typ-I- und Typ-III-Interferonen gezeigt.
Solche individuellen Unterschiede in der Menge an Interferon, die von den Nasenbakterien sezerniert werden, könnten erklären, teilweise, warum verschiedene Personen so unterschiedlich auf das Virus reagieren.
Der Bereich der mukosalen Immunantworten (oder deren Abwesenheit) kann auch neue therapeutische Modalitäten bestimmen, um den individuellen Schutz gegen das Virus durch Erhöhung der spezifischen IgA-Produktion zu verbessern. Besonders wichtig können das Zytokin CCL2 und Typ-I-Interferon sein.
Das Vorhandensein einer SARS-CoV-2-Infektion könnte zu einem Zusammenbruch der Epithelbarriere und Störungen der Nasenflora führen. Diese Änderungen können im Gegenzug, Nasenpathobionten in den Körper eindringen lassen, systemische Entzündungen auslösen. Es wurde berichtet, dass ein ähnlicher Zyklus im Darm auftritt.
Als Ergebnis, diese Patienten können ein höheres Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung haben. “ Unsere Studie identifiziert neuartige Wirt-Virus-Mikrobiom-Interaktionen während einer Infektion mit SARS-CoV-2, die neue Strategien zur Identifizierung von Risikopersonen unterstützen können .“
medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die keinem Peer-Review unterliegen und deshalb, sollte nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten anleiten, oder als etablierte Information behandelt.
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