Клетки кишечника предупреждают организм об опасности во время вторжения паразитов

Чтобы эффективно бороться с инфекцией, тело сначала должно почувствовать, что в него вторглись, тогда пораженная ткань должна посылать сигналы к ресурсам загона для борьбы с злоумышленником. Более подробная информация об этих ранних стадиях распознавания патогенов и реакции на них может дать ученым важные подсказки, когда дело доходит до предотвращения инфекций или лечения воспалительных заболеваний, вызванных сверхактивным иммунитетом.

Это было целью нового исследования, под руководством исследователей из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, исследуют заражение паразитом Cryptosporidium. Когда команда искала самые первые «опасные» сигналы, исходящие от зараженного паразитом хозяина, они проследили их не до иммунной клетки, как и следовало ожидать, но эпителиальным клеткам, выстилающим кишечник, где Cryptosporidium открывает магазин во время инфекции. Известные как энтероциты, эти клетки забирают питательные вещества из кишечника, и здесь было показано, что они предупреждают организм об опасности через молекулярный рецептор NLRP6, который является компонентом так называемой инфламмасомы.

<цитата>

Вы можете думать о инфламмасомах как о системе сигнализации в доме. У него есть различные компоненты - например, камера, которая следит за дверью, и датчики на окнах - и после срабатывания он усиливает эти первые сигналы, чтобы предупредить об опасности и отправить призыв о помощи. Клетки также имеют эти разные компоненты, и теперь мы предоставили, возможно, самый ясный пример того, как определенный рецептор в кишечнике действует как датчик важной кишечной инфекции ».

Борис Стрипен, Профессор, Отделение патобиологии Penn Vet

Борис Стрипен - старший автор статьи, который публикуется в журнале Труды Национальной академии наук.

Обычно Стрипен говорит:исследователи сосредоточились на иммунных клетках, как макрофаги и дендритные клетки, как первый обнаруживший иностранных захватчиков, но это новое открытие подчеркивает, что клетки, которые обычно не считаются частью иммунной системы - в данном случае кишечные эпителиальные клетки - играют ключевую роль в том, как запускается иммунный ответ.

"Существует все больше литературы, в которой действительно ценится то, что эпителиальные клетки делают, чтобы помочь иммунной системе распознавать патогены, "говорит Адам Сатериале, Первый автор статьи, который был постдоком в лаборатории Стрипена, а теперь руководит собственной лабораторией в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. «Они кажутся первой линией защиты от инфекции».

Лаборатория Стрипена уделила большое внимание Cryptosporidium, который является основной причиной диарейных заболеваний, которые могут быть смертельными для маленьких детей в бедных ресурсами регионах по всему миру. Криптоспоридиум также представляет угрозу для людей в хорошо обеспеченной среде, вызывая половину всех вспышек заболеваний, передающихся через воду, в Соединенных Штатах. В ветеринарии, он известен тем, что заражает телят, задержка их роста. Эти инфекции не имеют эффективного лечения и вакцины.

В текущей работе Стрипен, Сатериале и его коллеги воспользовались естественным видом мышиного Cryptosporidium, который, как они недавно обнаружили, во многих отношениях имитирует человеческую инфекцию. Хотя исследователи знали, что Т-клетки помогают контролировать паразита на более поздних стадиях инфекции, они начали искать ключи к разгадке того, что происходит в первую очередь.

Одним из важных ключей к разгадке является неудачная связь между недоеданием и инфекцией Cryptosporidium. Раннее инфицирование Cryptosporidium и сопровождающее его воспаление кишечника предрасполагает детей к недоеданию и задержке роста; в то же время, дети, страдающие от недоедания, более восприимчивы к инфекции. Это может привести к нисходящей спирали, подвергая детей большему риску смертельных инфекций. Механизмы этого явления до конца не изучены.

"Это заставило нас подумать, что, возможно, некоторые из механизмов восприятия опасности, которые могут вызвать воспаление в кишечнике, также играют роль в более широком контексте этой инфекции, "добавляет Стрипен.

Вместе эти связи вдохновили исследовательскую группу более внимательно изучить инфламмасому и ее влияние на течение инфекции на их мышиной модели. Они сделали это, удалив ключевой компонент инфламмасомы, фермент под названием каспаза-1. "Оказывается, животные, которым этого не хватает, имели гораздо более высокий уровень заражения, "Сатериале говорит.

Дальнейшая работа показала, что мыши, лишенные каспазы-1 только в клетках кишечного эпителия, страдали от инфекций так же часто, как и те, у которых она полностью отсутствует, демонстрация решающей роли эпителиальной клетки.

В соответствии с этой идеей, команда Penn Vet показала, что, из множества возможных рецепторов, только потеря рецептора NLRP6 приводит к неспособности контролировать инфекцию. NLRP6 - это рецептор, ограниченный эпителиальными барьерами, ранее связанными с восприятием и поддержанием кишечного микробиома, бактерии, которые естественным образом колонизируют кишечник. Тем не мение, эксперименты показали, что мыши никогда не контактировали с бактериями, и, следовательно, не хватало микробиома, также активировали свои инфламмасомы при заражении Cryptosporidium - признак того, что этот аспект передачи сигналов опасности возникает в прямом ответе на заражение паразитом и не зависит от кишечного бактериального сообщества.

Чтобы проследить, как запуск кишечной инфламмасомы привел к эффективному ответу, исследователи изучили некоторые сигнальные молекулы, или цитокины, обычно связано с активацией инфламмасом. Они обнаружили, что инфекция приводит к высвобождению IL-18, с животными, у которых отсутствует этот цитокин или способность выделять его, свидетельствует о более тяжелой инфекции.

"И когда вы добавляете обратно Ил-18, вы можете спасти этих мышей, "Сатериале говорит:почти полностью нейтрализует последствия инфекции.

Стрипен, Сатериале, и его коллеги считают, что предстоит еще много работы, чтобы найти вакцину против Cryptosporidium. Но они говорят, что их выводы помогают пролить свет на важные аспекты взаимодействия паразитов, иммунная система, и воспалительный ответ, отношения, которые могут информировать эти трансляционные цели.

Движение вперед, они обращаются к более поздним стадиям инфекции Cryptosporidium, чтобы увидеть, как хозяин успешно ее подавляет. "Теперь, когда мы понимаем, как обнаруживается инфекция, мы хотели бы понять механизмы, с помощью которых он контролируется, - говорит Сатериале. - После того, как система обнаруживает паразита, что делается, чтобы ограничить их рост и убить их? "

• Ученые создают экспериментальную систему кишечник-мозг в лабораторной посуде
• Исследование определяет влияние недоедания на выживаемость пациентов после кардиохирургических операций.