Le cellule intestinali avvertono il corpo del pericolo durante l'invasione dei parassiti

Per combattere efficacemente un'infezione, il corpo deve prima sentire che è stato invaso, quindi il tessuto colpito deve inviare segnali alle risorse del recinto per combattere l'intruso. Conoscere di più su queste prime fasi del riconoscimento e della risposta dei patogeni può fornire agli scienziati indizi cruciali quando si tratta di prevenire le infezioni o curare le malattie infiammatorie derivanti da un'immunità iperattiva.

Questo era l'intento dietro un nuovo studio, guidato da ricercatori della University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, esaminando l'infezione con il parassita Cryptosporidium. Quando il team ha cercato i primissimi segnali di "pericolo" emessi da un ospite infetto dal parassita, li hanno ricondotti non a una cellula immunitaria, come ci si poteva aspettare, ma alle cellule epiteliali che rivestono l'intestino, dove il Cryptosporidium si installa durante un'infezione. Conosciuti come enterociti, queste cellule assorbono i nutrienti dall'intestino, e qui è stato dimostrato che allertano il corpo in caso di pericolo tramite il recettore molecolare NLRP6, che è un componente di ciò che è noto come inflammasoma.

Puoi pensare all'inflammasoma come a un sistema di allarme in una casa. Ha vari componenti, come una telecamera che controlla la porta, e sensori sui finestrini e, una volta attivato, amplifica i primi segnali per avvertire del pericolo e inviare una richiesta di aiuto. Le cellule hanno anche questi diversi componenti, e ora abbiamo fornito forse l'esempio più chiaro di come un particolare recettore nell'intestino agisca da sensore per un'importante infezione intestinale".

Boris Stripen, Professoressa, Dipartimento di patobiologia presso Penn Vet

Boris Striepen è l'autore senior del documento, che sta pubblicando sulla rivista Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze.

Tipicamente, Striepen dice, i ricercatori si sono concentrati sulle cellule immunitarie, come i macrofagi e le cellule dendritiche, come il primo a rilevare gli invasori stranieri, ma questa nuova scoperta sottolinea che le cellule normalmente non considerate parte del sistema immunitario, in questo caso le cellule epiteliali intestinali, stanno svolgendo un ruolo chiave nel modo in cui viene avviata una risposta immunitaria.

"C'è un crescente corpo di letteratura che sta davvero apprezzando ciò che le cellule epiteliali stanno facendo per aiutare il sistema immunitario a rilevare gli agenti patogeni, "dice Adam Sateriale, primo autore dell'articolo che è stato postdoc nel laboratorio di Striepen e ora dirige il proprio laboratorio al Francis Crick Institute di Londra. "Sembrano essere una prima linea di difesa contro le infezioni".

Il laboratorio di Striepen ha dedicato una notevole attenzione al Cryptosporidium, che è una delle principali cause di malattie diarroiche che possono essere mortali nei bambini piccoli nelle aree povere di risorse in tutto il mondo. Cryptosporidium è anche una minaccia per le persone in ambienti con risorse adeguate, causando la metà di tutte le epidemie di malattie trasmesse dall'acqua negli Stati Uniti. In medicina veterinaria, è noto per infettare i vitelli, arrestando la loro crescita. Queste infezioni non hanno un trattamento efficace e nessun vaccino.

Nel lavoro attuale, Strisce, Sateriale e colleghi hanno approfittato di una specie naturale di topo Cryptosporidium che hanno recentemente scoperto imita l'infezione umana sotto molti aspetti. Mentre i ricercatori sapevano che le cellule T aiutano a controllare il parassita nelle fasi successive dell'infezione, hanno iniziato a cercare indizi su ciò che accade prima.

Un indizio importante è lo sfortunato legame tra malnutrizione e infezione da Cryptosporidium. L'infezione precoce da Cryptosporidium e l'infiammazione dell'intestino che la accompagna predispongono i bambini alla malnutrizione e alla crescita stentata; allo stesso tempo, i bambini malnutriti sono più suscettibili alle infezioni. Questo può portare a una spirale discendente, mettendo i bambini a maggior rischio di infezioni mortali. I meccanismi alla base di questo fenomeno non sono ben compresi.

"Questo ci ha portato a pensare che forse alcuni dei meccanismi di rilevamento del pericolo che possono guidare l'infiammazione nell'intestino svolgono anche un ruolo nel contesto più ampio di questa infezione, "aggiunge Striepen.

Insieme, questi collegamenti hanno ispirato il team di ricerca a esaminare più da vicino l'inflammasoma e il suo impatto sul decorso dell'infezione nel loro modello murino. Lo hanno fatto rimuovendo un componente chiave dell'inflammasoma, un enzima chiamato caspasi-1. "Si scopre che gli animali a cui manca questo avevano livelli di infezione molto più alti, ", dice Sateriale.

Ulteriori lavori hanno dimostrato che i topi privi di caspasi-1 solo nelle cellule epiteliali intestinali soffrivano di infezioni tanto quanto quelli che ne erano privi completamente, dimostrando il ruolo cruciale della cellula epiteliale.

Coerentemente con questa idea, il team guidato da Penn Vet ha dimostrato che, da una varietà di recettori candidati, solo la perdita del recettore NLRP6 porta al mancato controllo dell'infezione. NLRP6 è un recettore limitato alle barriere epiteliali precedentemente legate al rilevamento e al mantenimento del microbioma intestinale, batteri che colonizzano naturalmente l'intestino. Però, esperimenti hanno rivelato che i topi non sono mai stati esposti a batteri, e quindi mancava di un microbioma, hanno anche attivato il loro inflammasoma dopo l'infezione con Cryptosporidium, segno che questo aspetto della segnalazione di pericolo si verifica in risposta diretta all'infezione parassitaria e indipendentemente dalla comunità batterica intestinale.

Per tracciare come l'attivazione dell'inflammasoma intestinale abbia portato a una risposta efficace, i ricercatori hanno esaminato alcune delle molecole di segnalazione, o citochine, tipicamente associato all'attivazione dell'inflammasoma. Hanno scoperto che l'infezione porta al rilascio di IL-18, con quegli animali che mancano di questa citochina o della capacità di rilasciarla mostrando un'infezione più grave.

"E quando aggiungi di nuovo IL-18, puoi salvare questi topi, "Sateriale dice, quasi annullando gli effetti dell'infezione.

Strisce, satellitare, e colleghi credono che ci sia molto più lavoro da fare per trovare un vaccino contro il Cryptosporidium. Ma dicono che le loro scoperte aiutano a illuminare aspetti importanti dell'interazione tra il parassita, il sistema immunitario, e la risposta infiammatoria, relazioni che possono informare questi obiettivi traslazionali.

Andando avanti, stanno guardando alle fasi successive dell'infezione da Cryptosporidium per vedere come l'ospite lo tampona con successo. "Ora che abbiamo capito come viene rilevata l'infezione, vorremmo capire i meccanismi con cui è controllato, " Sateriale dice. "Dopo che il sistema rileva un parassita, cosa si fa per limitare la loro crescita e ucciderli?"

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