Las células intestinales alertan al cuerpo del peligro durante la invasión de parásitos

Para combatir eficazmente una infección, el cuerpo primero tiene que sentir que ha sido invadido, luego, el tejido afectado debe enviar señales a los recursos del corral para luchar contra el intruso. Saber más sobre estas primeras etapas de reconocimiento y respuesta de patógenos puede proporcionar a los científicos pistas cruciales cuando se trata de prevenir infecciones o tratar enfermedades inflamatorias resultantes de una inmunidad hiperactiva.

Esa fue la intención detrás de un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, examinar la infección por el parásito Cryptosporidium. Cuando el equipo buscó las primeras señales de "peligro" emitidas por un huésped infectado con el parásito, no los rastrearon hasta una célula inmunitaria, como era de esperar, sino a las células epiteliales que recubren los intestinos, donde Cryptosporidium se instala durante una infección. Conocidos como enterocitos, estas células absorben nutrientes del intestino, y aquí se demostró que alertaban al cuerpo del peligro a través del receptor molecular NLRP6, que es un componente de lo que se conoce como inflamasoma.

Puedes pensar en el inflamasoma como un sistema de alarma en una casa. Tiene varios componentes, como una cámara que mira la puerta, y sensores en las ventanas, y una vez que se activa, amplifica esas primeras señales para advertir del peligro y enviar una llamada de ayuda. Las células también tienen estos componentes diferentes, y ahora hemos proporcionado quizás el ejemplo más claro hasta ahora de cómo un receptor particular en el intestino actúa como sensor de una infección intestinal importante ".

Boris Striepen, Profesor, Departamento de patobiología de Penn Vet

Boris Striepen es el autor principal del artículo, que se publica en la revista Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Típicamente, Striepen dice:los investigadores se han centrado en las células inmunitarias, como macrófagos y células dendríticas, como el primero en detectar invasores extranjeros, pero este nuevo hallazgo subraya que las células que normalmente no se consideran parte del sistema inmunológico, en este caso las células epiteliales intestinales, desempeñan un papel clave en la forma en que se inicia una respuesta inmunitaria.

"Existe un creciente cuerpo de literatura que realmente está apreciando lo que están haciendo las células epiteliales para ayudar al sistema inmunológico a detectar patógenos, "dice Adam Sateriale, primer autor del artículo que fue un postdoctorado en el laboratorio de Striepen y ahora dirige su propio laboratorio en el Instituto Francis Crick en Londres. "Parecen ser una primera línea de defensa contra la infección".

El laboratorio de Striepen ha dedicado considerable atención a Cryptosporidium, que es una de las principales causas de enfermedades diarreicas que pueden ser mortales en los niños pequeños de las zonas de escasos recursos de todo el mundo. Cryptosporidium también es una amenaza para las personas en entornos con buenos recursos, causando la mitad de todos los brotes de enfermedades transmitidas por el agua en los Estados Unidos. En medicina veterinaria, es conocido por infectar a los terneros, atrofiar su crecimiento. Estas infecciones no tienen un tratamiento eficaz ni una vacuna.

En el trabajo actual, Striepen, Sateriale y sus colegas se aprovecharon de una especie de ratón Cryptosporidium que se encuentra en la naturaleza y que recientemente descubrieron que imita la infección humana en muchos aspectos. Si bien los investigadores sabían que las células T ayudan a controlar el parásito en etapas posteriores de la infección, comenzaron a buscar pistas sobre lo que sucedió primero.

Una pista importante es el desafortunado vínculo entre la desnutrición y la infección por Cryptosporidium. La infección temprana por Cryptosporidium y la inflamación del intestino que la acompaña predispone a los niños a la desnutrición y el retraso en el crecimiento; al mismo tiempo, los niños desnutridos son más susceptibles a la infección. Esto puede conducir a una espiral descendente, poniendo a los niños en mayor riesgo de infecciones mortales. Los mecanismos detrás de este fenómeno no se comprenden bien.

"Eso nos llevó a pensar que quizás algunos de los mecanismos de detección de peligro que pueden impulsar la inflamación en el intestino también juegan un papel en el contexto más amplio de esta infección". "agrega Striepen.

Juntos, estos vínculos inspiraron al equipo de investigación a observar más de cerca el inflamasoma y su impacto en el curso de la infección en su modelo de ratón. Lo hicieron eliminando un componente clave del inflamasoma, una enzima llamada caspasa-1. "Resulta que los animales a los que les falta esto tenían niveles mucho más altos de infección, "Dice Sateriale.

El trabajo posterior demostró que los ratones que carecen de caspasa-1 solo en las células epiteliales intestinales sufrieron infecciones tan altas como las que carecen de ella por completo, demostrando el papel crucial de la célula epitelial.

De acuerdo con esta idea, el equipo dirigido por Penn Vet demostró que, de una variedad de receptores candidatos, sólo la pérdida del receptor NLRP6 conduce a una falla en el control de la infección. NLRP6 es un receptor restringido a las barreras epiteliales previamente vinculadas a la detección y el mantenimiento del microbioma intestinal. bacterias que colonizan naturalmente el intestino. Sin embargo, experimentos revelaron que los ratones nunca se expusieron a bacterias, y por lo tanto carecía de microbioma, también activaron su inflamasoma tras la infección con Cryptosporidium, una señal de que este aspecto de la señalización de peligro ocurre en respuesta directa a la infección por parásitos e independientemente de la comunidad bacteriana intestinal.

Para rastrear cómo la activación del inflamasoma intestinal condujo a una respuesta efectiva, los investigadores observaron algunas de las moléculas de señalización, o citocinas, típicamente asociado con la activación del inflamasoma. Descubrieron que la infección conduce a la liberación de IL-18, con aquellos animales que carecen de esta citoquina o la capacidad de liberarla mostrando una infección más severa.

"Y cuando vuelva a agregar IL-18, puedes rescatar a estos ratones, "Sateriale dice, casi revirtiendo los efectos de la infección.

Striepen, Sateriale, y sus colegas creen que hay mucho más trabajo por hacer para encontrar una vacuna contra Cryptosporidium. Pero dicen que sus hallazgos ayudan a iluminar aspectos importantes de la interacción entre el parásito, el sistema inmune, y la respuesta inflamatoria, relaciones que pueden informar estos objetivos traslacionales.

Avanzando están observando las últimas etapas de la infección por Cryptosporidium para ver cómo el anfitrión lo apisona con éxito. "Ahora que entendemos cómo se detecta la infección, nos gustaría comprender los mecanismos mediante los cuales se controla, "Dice Sateriale." Una vez que el sistema detecta un parásito, ¿Qué se hace para restringir su crecimiento y matarlos? "

• Científicos diseñan un sistema cerebro-intestino experimental en una placa de laboratorio
• Un estudio identifica los efectos de la desnutrición en la supervivencia del paciente después de una cirugía cardíaca