Tarmceller advarer kroppen om fare under invasion af parasitter

For effektivt at bekæmpe en infektion, kroppen skal først mærke, at den er invaderet, derefter skal det berørte væv sende signaler ud til korralressourcer for at bekæmpe ubudne gæster. At vide mere om disse tidlige stadier af genkendelse og reaktion af patogener kan give forskere afgørende spor, når det kommer til at forhindre infektioner eller behandle inflammatoriske sygdomme som følge af overaktiv immunitet.

Det var hensigten bag en ny undersøgelse, ledet af forskere ved University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, undersøge infektion med parasitten Cryptosporidium. Da teamet ledte efter de allerførste "fare" signaler udsendt af en vært inficeret med parasitten, de sporede dem ikke til en immuncelle, som man kunne have forventet, men til epitelceller, der beklæder tarmene, hvor Cryptosporidium opretter butik under en infektion. Kendt som enterocytter, disse celler optager næringsstoffer fra tarmen, og her blev det vist, at de advarede kroppen om fare via den molekylære receptor NLRP6, som er en komponent i det der kaldes inflammasomet.

Du kan tænke på inflammasomet som et alarmsystem i et hus. Det har forskellige komponenter-som et kamera, der holder øje med døren, og sensorer på vinduerne-og en gang udløst forstærker det de første signaler for at advare om fare og sende et opkald til hjælp. Celler har også disse forskellige komponenter, og nu har vi måske givet det tydeligste eksempel på, hvordan en bestemt receptor i tarmen fungerer som en sensor for en vigtig tarminfektion. "

Boris Striepen, Professor, Institut for Patobiologi hos Penn Vet

Boris Striepen er seniorforfatter på papiret, som udkommer i tidsskriftet Procedurer fra National Academy of Sciences.

Typisk, Striepen siger, forskere har fokuseret på immunceller, som makrofager og dendritiske celler, som den første til at opdage udenlandske angribere, men dette nye fund understreger, at celler normalt ikke betragtes som en del af immunsystemet-i dette tilfælde tarmepitelceller-spiller nøgleroller i, hvordan et immunrespons bliver lanceret.

"Der er en voksende mængde litteratur, der virkelig værdsætter, hvad epitelceller gør for at hjælpe immunsystemet med at registrere patogener, "siger Adam Sateriale, første forfatter på papiret, der var postdoc i Striepen's laboratorium og nu leder sit eget laboratorium ved Francis Crick Institute i London. "De ser ud til at være en første forsvarslinje mod infektion."

Striepens laboratorium har viet stor opmærksomhed til Cryptosporidium, som er en hovedårsag til diarrésygdom, der kan være dødelig hos små børn i ressourcefattige områder rundt om i verden. Cryptosporidium er også en trussel mod mennesker i ressourcemæssige miljøer, forårsager halvdelen af ​​alle vandbårne sygdomsudbrud i USA. I veterinærmedicin, det er kendt for at inficere kalve, hæmmer deres vækst. Disse infektioner har ingen effektiv behandling og ingen vaccine.

I det aktuelle arbejde, Striepen, Sateriale og kolleger udnyttede en naturligt forekommende art af mus Cryptosporidium, som de for nylig opdagede efterligner menneskelig infektion i mange henseender. Mens forskerne vidste, at T -celler hjælper med at kontrollere parasitten i senere stadier af infektion, de begyndte at lede efter spor om, hvad der først sker.

Et vigtigt spor er den uheldige sammenhæng mellem fejlernæring og Cryptosporidium -infektion. Tidlig infektion med Cryptosporidium og betændelse i tarmen, der følger med det, disponerer børn for underernæring og hæmmet vækst; på samme tid, børn, der er underernærede, er mere modtagelige for infektion. Dette kan føre til en nedadgående spiral, udsætter børn for større risiko for dødelige infektioner. Mekanismerne bag dette fænomen er ikke godt forstået.

"Det fik os til at tro, at nogle af de farefølende mekanismer, der kan drive betændelse i tarmen, også spiller en rolle i den større sammenhæng med denne infektion," "tilføjer Striepen.

Tilsammen inspirerede disse forbindelser forskergruppen til at se nærmere på inflammasomet og dets indvirkning på infektionsforløbet i deres musemodel. De gjorde det ved at fjerne en nøglekomponent i inflammasomet, et enzym kaldet caspase-1. "Det viser sig, at dyr, der mangler dette, havde meget højere infektionsniveauer, "Sateriale siger.

Yderligere arbejde viste, at mus, der mangler caspase-1 bare i tarmepitelceller, fik infektioner lige så høje som dem, der manglede det fuldstændigt, demonstration af epitelcellens afgørende rolle.

I overensstemmelse med denne idé, Penn Vet-ledede team viste, at ud af en række kandidatreceptorer, kun tab af NLRP6 -receptoren fører til manglende kontrol over infektionen. NLRP6 er en receptor begrænset til epitelbarrierer, der tidligere var knyttet til at detektere og vedligeholde tarmmikrobiomet, bakterier, der naturligt koloniserer tarmen. Imidlertid, forsøg viste, at mus aldrig blev udsat for bakterier, og manglede dermed et mikrobiom, aktiverede også deres inflammasom ved infektion med Cryptosporidium-et tegn på, at dette aspekt af faresignalering opstår som direkte reaktion på parasitinfektion og uafhængigt af tarmbakteriesamfundet.

For at spore, hvordan udløsning af tarminflammasomet førte til en effektiv reaktion, forskerne kiggede på nogle af signalmolekylerne, eller cytokiner, typisk forbundet med inflammasomaktivering. De fandt ud af, at infektion fører til frigivelse af IL-18, med de dyr, der mangler dette cytokin eller evnen til at frigive det, viser mere alvorlig infektion.

"Og når du tilføjer IL-18 tilbage, du kan redde disse mus, "Sateriale siger, næsten vender virkningerne af infektion.

Striepen, Sateriale, og kolleger mener, at der er meget mere arbejde, der skal udføres for at finde en vaccine mod Cryptosporidium. Men de siger, at deres fund hjælper med at belyse vigtige aspekter af samspillet mellem parasitten, immunsystemet, og den inflammatoriske reaktion, relationer, der kan informere disse translationelle mål.

Bevæger sig fremad, de kigger på de senere stadier af Cryptosporidium -infektion for at se, hvordan værten med succes stamper den ned. "Nu hvor vi forstår, hvordan infektion opdages, vi vil gerne forstå de mekanismer, hvormed den styres, "Sateriale siger." Efter at systemet har registreret en parasit, hvad gøres for at begrænse deres vækst og dræbe dem? "

• Forskere designer eksperimentelt tarm-hjerne-system i en laboratoriefad
• Undersøgelse identificerer virkningerne af fejlernæring på patientens overlevelse efter hjerteoperation