Les cellules intestinales alertent le corps du danger lors d'une invasion parasitaire

Pour lutter efficacement contre une infection, le corps doit d'abord sentir qu'il a été envahi, alors le tissu affecté doit envoyer des signaux aux ressources du corral pour combattre l'intrus. En savoir plus sur ces premiers stades de la reconnaissance et de la réponse des agents pathogènes peut fournir aux scientifiques des indices cruciaux lorsqu'il s'agit de prévenir les infections ou de traiter les maladies inflammatoires résultant d'une immunité hyperactive.

C'était l'intention derrière une nouvelle étude, dirigé par des chercheurs de l'École de médecine vétérinaire de l'Université de Pennsylvanie, examinant l'infection par le parasite Cryptosporidium. Lorsque l'équipe a recherché les tout premiers signaux de "danger" émis par un hôte infecté par le parasite, ils ne les ont pas tracés jusqu'à une cellule immunitaire, comme on pouvait s'y attendre, mais aux cellules épithéliales tapissant les intestins, où Cryptosporidium s'installe lors d'une infection. Connu sous le nom d'entérocyte, ces cellules absorbent les nutriments de l'intestin, et ici, ils ont été montrés pour alerter le corps du danger via le récepteur moléculaire NLRP6, qui est un composant de ce qu'on appelle l'inflammasome.

Vous pouvez considérer l'inflammasome comme un système d'alarme dans une maison. Il a divers composants - comme une caméra qui surveille la porte, et des capteurs sur les fenêtres - et une fois déclenché, il amplifie ces premiers signaux pour avertir du danger et envoyer un appel à l'aide. Les cellules ont également ces différents composants, et maintenant nous avons fourni peut-être l'exemple le plus clair à ce jour de la façon dont un récepteur particulier dans l'intestin agit comme un capteur pour une infection intestinale importante."

Boris Striepen, Professeur, Département de pathobiologie de Penn Vet

Boris Striepen est l'auteur principal de l'article, qui publie dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.

Typiquement, Striepen dit, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules immunitaires, comme les macrophages et les cellules dendritiques, comme étant le premier à détecter les envahisseurs étrangers, mais cette nouvelle découverte souligne que les cellules qui ne sont normalement pas considérées comme faisant partie du système immunitaire - dans ce cas les cellules épithéliales intestinales - jouent un rôle clé dans la façon dont une réponse immunitaire est déclenchée.

« Il existe de plus en plus de publications qui apprécient vraiment ce que les cellules épithéliales font pour aider le système immunitaire à détecter les agents pathogènes, " dit Adam Satériale, premier auteur de l'article qui était post-doctorant dans le laboratoire de Striepen et dirige maintenant son propre laboratoire au Francis Crick Institute de Londres. "Ils semblent être une première ligne de défense contre l'infection."

Le laboratoire de Striepen a consacré une attention considérable à Cryptosporidium, qui est l'une des principales causes de maladies diarrhéiques qui peuvent être mortelles chez les jeunes enfants dans les régions pauvres en ressources du monde entier. Cryptosporidium est également une menace pour les personnes vivant dans des environnements riches en ressources, causant la moitié de toutes les épidémies de maladies d'origine hydrique aux États-Unis. En médecine vétérinaire, il est connu pour infecter les veaux, retarder leur croissance. Ces infections n'ont aucun traitement efficace et aucun vaccin.

Dans les travaux en cours, Striepen, Sateriale et ses collègues ont profité d'une espèce naturelle de souris Cryptosporidium qu'ils ont récemment découverte, imitant l'infection humaine à bien des égards. Alors que les chercheurs savaient que les cellules T aident à contrôler le parasite dans les stades ultérieurs de l'infection, ils ont commencé à chercher des indices sur ce qui se passe en premier.

Un indice important est le lien malheureux entre la malnutrition et l'infection à Cryptosporidium. L'infection précoce par Cryptosporidium et l'inflammation de l'intestin qui l'accompagne prédisposent les enfants à la malnutrition et à un retard de croissance; à la fois, les enfants qui souffrent de malnutrition sont plus susceptibles d'être infectés. Cela peut conduire à une spirale descendante, exposer les enfants à un risque accru d'infections mortelles. Les mécanismes à l'origine de ce phénomène ne sont pas bien compris.

"Cela nous a amenés à penser que certains des mécanismes de détection de danger qui peuvent entraîner une inflammation dans l'intestin jouent également un rôle dans le contexte plus large de cette infection, " ajoute Striepen.

Ensemble, ces liens ont inspiré l'équipe de recherche à examiner de plus près l'inflammasome et son impact sur l'évolution de l'infection dans leur modèle murin. Ils l'ont fait en éliminant un composant clé de l'inflammasome, une enzyme appelée caspase-1. "Il s'avère que les animaux qui manquent cela ont des niveaux d'infection beaucoup plus élevés, " dit Sateriale.

D'autres travaux ont démontré que les souris dépourvues de caspase-1 uniquement dans les cellules épithéliales intestinales souffraient d'infections aussi importantes que celles qui en manquaient complètement, démontrant le rôle crucial de la cellule épithéliale.

En accord avec cette idée, l'équipe dirigée par Penn Vet a montré que, à partir d'une variété de récepteurs candidats, seule la perte du récepteur NLRP6 entraîne un échec du contrôle de l'infection. NLRP6 est un récepteur restreint aux barrières épithéliales précédemment liées à la détection et au maintien du microbiome intestinal, bactéries qui colonisent naturellement l'intestin. Cependant, des expériences ont révélé que les souris n'ont jamais été exposées à des bactéries, et manquait donc de microbiome, ont également activé leur inflammasome lors d'une infection par Cryptosporidium - un signe que cet aspect de la signalisation de danger se produit en réponse directe à une infection parasitaire et indépendamment de la communauté bactérienne intestinale.

Pour retracer comment le déclenchement de l'inflammasome intestinal a conduit à une réponse efficace, les chercheurs ont examiné certaines des molécules de signalisation, ou des cytokines, généralement associée à l'activation de l'inflammasome. Ils ont découvert que l'infection entraîne la libération d'IL-18, avec les animaux qui n'ont pas cette cytokine ou la capacité de la libérer, montrant une infection plus grave.

"Et quand vous ajoutez de l'IL-18, tu peux sauver ces souris, " Sateriale dit, presque inverser les effets de l'infection.

Striepen, Satérial, et ses collègues pensent qu'il reste encore beaucoup de travail à faire pour trouver un vaccin contre Cryptosporidium. Mais ils disent que leurs découvertes aident à éclairer des aspects importants de l'interaction entre le parasite, le système immunitaire, et la réponse inflammatoire, relations qui peuvent éclairer ces objectifs translationnels.

Avancer, ils se tournent vers les derniers stades de l'infection à Cryptosporidium pour voir comment l'hôte la tasse avec succès. "Maintenant que nous comprenons comment l'infection est détectée, nous aimerions comprendre les mécanismes par lesquels il est contrôlé, " Dit Sateriale. " Après que le système détecte un parasite, que fait-on pour restreindre leur croissance et les tuer ?"

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