Darmzellen warnen den Körper bei einer Parasiteninvasion vor Gefahren

Um eine Infektion effektiv zu bekämpfen, der Körper muss zuerst spüren, dass er überfallen wurde, dann muss das betroffene Gewebe Signale an die Korallenressourcen senden, um den Eindringling zu bekämpfen. Mehr über diese frühen Stadien der Erkennung und Reaktion von Krankheitserregern zu wissen, kann Wissenschaftlern entscheidende Hinweise geben, wenn es darum geht, Infektionen vorzubeugen oder entzündliche Erkrankungen aufgrund einer überaktiven Immunität zu behandeln.

Das war die Absicht hinter einer neuen Studie, unter der Leitung von Forschern der School of Veterinary Medicine der University of Pennsylvania, Untersuchung einer Infektion mit dem Parasiten Cryptosporidium. Als das Team nach den allerersten „Gefahren“-Signalen suchte, die ein mit dem Parasiten infizierter Wirt aussendete, sie verfolgten sie nicht auf eine Immunzelle, wie zu erwarten war, aber zu den Epithelzellen, die den Darm auskleiden, wo sich Cryptosporidium während einer Infektion niederlässt. Bekannt als Enterozyten, diese Zellen nehmen Nährstoffe aus dem Darm auf, und hier wurde gezeigt, dass sie den Körper über den molekularen Rezeptor NLRP6 vor Gefahren warnen, Dies ist ein Bestandteil des sogenannten Inflammasoms.

Sie können sich das Inflammasom als Alarmsystem in einem Haus vorstellen. Es hat verschiedene Komponenten - wie eine Kamera, die die Tür überwacht, und Sensoren an den Fenstern - und sobald sie ausgelöst wurde, verstärkt sie diese ersten Signale, um vor Gefahren zu warnen und einen Hilferuf zu senden. Zellen haben auch diese verschiedenen Komponenten, Und jetzt haben wir das vielleicht deutlichste Beispiel dafür geliefert, wie ein bestimmter Rezeptor im Darm als Sensor für eine wichtige Darminfektion fungiert."

Boris Striepen, Professor, Abteilung für Pathobiologie bei Penn Vet

Boris Striepen ist der Senior-Autor des Papiers, die in der Zeitschrift veröffentlicht wird Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Typischerweise Striepen sagt, Forscher haben sich auf Immunzellen konzentriert, wie Makrophagen und dendritische Zellen, als erster ausländische Eindringlinge zu entdecken, Diese neue Erkenntnis unterstreicht jedoch, dass Zellen, die normalerweise nicht als Teil des Immunsystems angesehen werden – in diesem Fall Darmepithelzellen – eine Schlüsselrolle beim Auslösen einer Immunantwort spielen.

"Es gibt immer mehr Literatur, die wirklich zu schätzen weiß, was Epithelzellen tun, um dem Immunsystem zu helfen, Krankheitserreger zu erkennen. " sagt Adam Sateriale, Erstautor der Arbeit, der Postdoc in Striepens Labor war und jetzt sein eigenes Labor am Francis Crick Institute in London leitet. "Sie scheinen eine erste Verteidigungslinie gegen Infektionen zu sein."

Striepens Labor hat Cryptosporidium große Aufmerksamkeit gewidmet, Dies ist eine der Hauptursachen für Durchfallerkrankungen, die bei kleinen Kindern in ressourcenarmen Gebieten auf der ganzen Welt tödlich sein können. Cryptosporidium ist auch eine Bedrohung für Menschen in gut ausgestatteten Umgebungen, die Hälfte aller durch Wasser übertragenen Krankheitsausbrüche in den Vereinigten Staaten verursacht. In der Veterinärmedizin, es ist dafür bekannt, Kälber zu infizieren, ihr Wachstum hemmen. Diese Infektionen haben keine wirksame Behandlung und keinen Impfstoff.

In der aktuellen Arbeit Striepen, Sateriale und Kollegen nutzten eine natürlich vorkommende Maus-Cryptosporidium-Spezies, von der sie kürzlich entdeckten, dass sie eine menschliche Infektion in vielerlei Hinsicht nachahmt. Während die Forscher wussten, dass T-Zellen in späteren Stadien der Infektion helfen, den Parasiten zu kontrollieren, Sie fingen an, nach Hinweisen zu suchen, was zuerst passiert.

Ein wichtiger Hinweis ist die unglückliche Verbindung zwischen Mangelernährung und Cryptosporidium-Infektion. Eine frühzeitige Infektion mit Cryptosporidium und die damit einhergehende Entzündung des Darms prädisponieren Kinder für Mangelernährung und Wachstumsstörungen; zur selben Zeit, Kinder, die unterernährt sind, sind anfälliger für Infektionen. Dies kann zu einer Abwärtsspirale führen, Kinder einem höheren Risiko für tödliche Infektionen aussetzen. Die Mechanismen hinter diesem Phänomen sind nicht gut verstanden.

„Das hat uns zu der Annahme veranlasst, dass vielleicht einige der Gefahrenerkennungsmechanismen, die Entzündungen im Darm auslösen können, auch im größeren Zusammenhang dieser Infektion eine Rolle spielen. “ fügt Striepen hinzu.

Zusammen inspirierten diese Verknüpfungen das Forscherteam dazu, das Inflammasom und seinen Einfluss auf den Infektionsverlauf in ihrem Mausmodell genauer zu untersuchen. Sie taten dies, indem sie eine Schlüsselkomponente des Inflammasoms entfernten, ein Enzym namens Caspase-1. "Es stellt sich heraus, dass Tiere, denen dies fehlt, viel höhere Infektionsraten aufwiesen. " sagt Sateriale.

Weitere Arbeiten zeigten, dass Mäuse, denen Caspase-1 nur in Darmepithelzellen fehlte, genauso häufig an Infektionen litten wie solche, denen es vollständig fehlte. Demonstration der entscheidenden Rolle der Epithelzelle.

Im Einklang mit dieser Idee, das von Penn Vet geführte Team zeigte, dass aus einer Vielzahl von Kandidatenrezeptoren, nur der Verlust des NLRP6-Rezeptors führt dazu, dass die Infektion nicht kontrolliert werden kann. NLRP6 ist ein Rezeptor, der auf epitheliale Barrieren beschränkt ist, die zuvor mit der Wahrnehmung und Aufrechterhaltung des Darmmikrobioms verbunden waren. Bakterien, die den Darm auf natürliche Weise besiedeln. Jedoch, Experimente zeigten, dass Mäuse niemals Bakterien ausgesetzt waren, und damit fehlte ein Mikrobiom, aktivierten auch ihr Inflammasom bei einer Infektion mit Cryptosporidium – ein Zeichen dafür, dass dieser Aspekt der Gefahrensignalisierung als direkte Reaktion auf eine Parasiteninfektion und unabhängig von der Bakteriengemeinschaft des Darms auftritt.

Um zu verfolgen, wie das Auslösen des intestinalen Inflammasoms zu einer wirksamen Reaktion führte, die Forscher untersuchten einige der Signalmoleküle, oder Zytokine, typischerweise mit Inflammasom-Aktivierung verbunden. Sie fanden heraus, dass eine Infektion zur Freisetzung von IL-18 führt, bei den Tieren, denen dieses Zytokin fehlt oder die es freisetzen können, eine schwerere Infektion zeigen.

"Und wenn Sie IL-18 wieder hinzufügen, Du kannst diese Mäuse retten, "Sateriale sagt, die Auswirkungen einer Infektion fast umkehren.

Striepen, Artikel, und Kollegen glauben, dass noch viel zu tun ist, um einen Impfstoff gegen Cryptosporidium zu finden. Aber sie sagen, ihre Ergebnisse helfen, wichtige Aspekte des Zusammenspiels zwischen dem Parasiten, das Immunsystem, und die Entzündungsreaktion, Beziehungen, die diese translationalen Ziele beeinflussen können.

Vorwärts gehen, Sie schauen sich die späteren Stadien der Cryptosporidium-Infektion an, um zu sehen, wie der Wirt sie erfolgreich eindämmt. "Jetzt, da wir verstehen, wie eine Infektion erkannt wird, Wir möchten die Mechanismen verstehen, durch die es gesteuert wird, " sagt Sateriale. "Nachdem das System einen Parasiten wahrnimmt, Was wird getan, um ihr Wachstum einzuschränken und sie zu töten?"

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