Tarmceller varsler kroppen om fare under parasittinvasjon

For effektivt å bekjempe en infeksjon, kroppen må først kjenne at den er invadert, da må det berørte vevet sende ut signaler til korralressurser for å bekjempe inntrengeren. Å vite mer om disse tidlige stadiene av patogengjenkjenning og respons kan gi forskere viktige ledetråder når det gjelder å forhindre infeksjoner eller behandle inflammatoriske sykdommer som følge av overaktiv immunitet.

Det var intensjonen bak en ny studie, ledet av forskere ved University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, undersøke infeksjon med parasitten Cryptosporidium. Da teamet så etter de aller første "faresignalene" fra en vert som er infisert med parasitten, de sporet dem ikke til en immuncelle, som man kunne ha forventet, men til epitelceller som forer tarmene, hvor Cryptosporidium etablerer butikk under en infeksjon. Kjent som enterocytter, disse cellene tar opp næringsstoffer fra tarmen, og her ble det vist at de varslet kroppen om fare via molekylærreseptoren NLRP6, som er en komponent i det som kalles inflammasomet.

Du kan tenke på inflammasomet som et alarmsystem i et hus. Den har forskjellige komponenter-som et kamera som ser på døren, og sensorer på vinduene-og når den ble utløst, forsterker den de første signalene for å advare om fare og sende et anrop om hjelp. Celler har også disse forskjellige komponentene, og nå har vi kanskje gitt det tydeligste eksemplet på hvordan en bestemt reseptor i tarmen fungerer som en sensor for en viktig tarminfeksjon. "

Boris Striepen, Professor, Institutt for patobiologi ved Penn Vet

Boris Striepen er seniorforfatter på avisen, som publiseres i tidsskriftet Prosedyrer fra National Academy of Sciences.

Typisk, Striepen sier, forskere har fokusert på immunceller, som makrofager og dendritiske celler, som den første som oppdaget utenlandske inntrengere, men dette nye funnet understreker at celler som normalt ikke tenkes på som en del av immunsystemet-i dette tilfellet intestinale epitelceller-spiller en sentral rolle i hvordan en immunrespons blir lansert.

"Det er en voksende mengde litteratur som virkelig setter pris på hva epitelceller gjør for å hjelpe immunsystemet med å oppdage patogener, "sier Adam Sateriale, første forfatter på papiret som var postdoc i Striepen's lab og nå leder sitt eget laboratorium ved Francis Crick Institute i London. "De ser ut til å være en første forsvarslinje mot infeksjon."

Striepens laboratorium har viet betydelig oppmerksomhet til Cryptosporidium, som er en ledende årsak til diaré sykdom som kan være dødelig hos små barn i ressurssvake områder rundt om i verden. Cryptosporidium er også en trussel mot mennesker i miljøer med gode ressurser, forårsaker halvparten av alle vannbårne sykdomsutbrudd i USA. I veterinærmedisin, det er kjent for å infisere kalver, dempe deres vekst. Disse infeksjonene har ingen effektiv behandling og ingen vaksine.

I det nåværende arbeidet, Striepen, Sateriale og kolleger benyttet seg av en naturlig forekommende art av mus Cryptosporidium som de nylig oppdaget etterligner menneskelig infeksjon på mange måter. Mens forskerne visste at T -celler hjelper til med å kontrollere parasitten i senere stadier av infeksjon, de begynte å lete etter ledetråder om hva som skjer først.

En viktig ledetråd er den uheldige koblingen mellom underernæring og Cryptosporidium -infeksjon. Tidlig infeksjon med Cryptosporidium og betennelse i tarmen som følger med det disponerer barn for underernæring og forkrøplet vekst; samtidig, barn som er underernært er mer utsatt for infeksjon. Dette kan føre til en nedadgående spiral, sette barn i større risiko for dødelige infeksjoner. Mekanismene bak dette fenomenet er ikke godt forstått.

"Det fikk oss til å tro at kanskje noen av de farefølende mekanismene som kan drive betennelse i tarmen også spiller en rolle i den større konteksten av denne infeksjonen, "legger Striepen til.

Sammen inspirerte disse koblingene forskerteamet til å se nærmere på inflammasomet og dets innvirkning på smitteforløpet i musemodellen deres. De gjorde det ved å fjerne en nøkkelkomponent i inflammasomet, et enzym som heter caspase-1. "Det viser seg at dyr som mangler dette hadde mye høyere infeksjonsnivåer, "Sier Sateriale.

Videre arbeid viste at mus som mangler caspase-1 bare i tarmepitelceller, fikk infeksjoner så høye som de som mangler det fullstendig, demonstrasjon av epitelcellens avgjørende rolle.

I tråd med denne ideen, Penn Vet-ledet team viste at, ut av en rekke kandidatreseptorer, bare tap av NLRP6 -reseptoren fører til unnlatelse av å kontrollere infeksjonen. NLRP6 er en reseptor begrenset til epitelbarrierer som tidligere var knyttet til å oppdage og vedlikeholde tarmmikrobiomet, bakterier som naturlig koloniserer tarmen. Derimot, eksperimenter viste at mus aldri ble utsatt for bakterier, og manglet dermed et mikrobiom, aktiverte også deres inflammasome ved infeksjon med Cryptosporidium-et tegn på at dette aspektet ved faresignalering skjer i direkte respons på parasittinfeksjon og uavhengig av tarmbakteriesamfunnet.

For å spore hvordan utløsning av tarminflammasomet førte til en effektiv respons, forskerne så på noen av signalmolekylene, eller cytokiner, vanligvis forbundet med inflammasomaktivering. De fant at infeksjon fører til frigjøring av IL-18, med de dyrene som mangler dette cytokinet eller evnen til å frigjøre det og viser mer alvorlig infeksjon.

"Og når du legger tilbake IL-18, du kan redde disse musene, "Sateriale sier, nesten reverserer effektene av infeksjon.

Striepen, Sateriale, og kolleger mener det er mye mer arbeid å gjøre for å finne en vaksine mot Cryptosporidium. Men de sier at funnene deres bidrar til å belyse viktige aspekter av samspillet mellom parasitten, immunsystemet, og den inflammatoriske responsen, relasjoner som kan informere disse oversettelsesmålene.

Går videre, de ser på de senere stadiene av Cryptosporidium -infeksjon for å se hvordan verten lykkes med å dempe den. "Nå som vi forstår hvordan infeksjon oppdages, vi vil gjerne forstå mekanismene som den kontrolleres med, "Sateriale sier." Etter at systemet har registrert en parasitt, hva gjøres for å begrense veksten og drepe dem? "

• Forskere designer eksperimentelt tarm-hjerne-system i en laboratoriefat
• Studie identifiserer effekten av underernæring på pasientens overlevelse etter hjerteoperasjon