Darmcellen waarschuwen het lichaam voor gevaar tijdens de invasie van parasieten

Je kunt het inflammasoom zien als een alarmsysteem in een huis. Het heeft verschillende componenten, zoals een camera die de deur in de gaten houdt, en sensoren op de ramen - en eenmaal geactiveerd, versterkt het die eerste signalen om te waarschuwen voor gevaar en om hulp te roepen. Cellen hebben ook deze verschillende componenten, en nu hebben we misschien wel het duidelijkste voorbeeld tot nu toe gegeven van hoe een bepaalde receptor in de darm fungeert als een sensor voor een belangrijke darminfectie."

Boris Striepen, Professor, Afdeling Pathobiologie bij Penn Vet

Boris Striepen is de senior auteur van de krant, die in het tijdschrift wordt gepubliceerd Proceedings van de National Academy of Sciences.

Typisch, Striepen zegt, onderzoekers hebben zich gericht op immuuncellen, zoals macrofagen en dendritische cellen, als de eerste die buitenlandse indringers detecteerde, maar deze nieuwe bevinding onderstreept dat cellen die normaal niet worden beschouwd als onderdeel van het immuunsysteem - in dit geval darmepitheelcellen - een sleutelrol spelen in hoe een immuunrespons wordt gelanceerd.

"Er is een groeiende hoeveelheid literatuur die echt waardeert wat epitheelcellen doen om het immuunsysteem te helpen pathogenen te detecteren, " zegt Adam Sateriale, eerste auteur van de krant die postdoc was in het lab van Striepen en nu zijn eigen lab leidt aan het Francis Crick Institute in Londen. "Ze lijken een eerste verdedigingslinie tegen infectie te zijn."

Het lab van Striepen heeft veel aandacht besteed aan Cryptosporidium, wat een belangrijke oorzaak is van diarreeziekte die dodelijk kan zijn bij jonge kinderen in arme gebieden over de hele wereld. Cryptosporidium is ook een bedreiging voor mensen in goed uitgeruste omgevingen, veroorzaakt de helft van alle uitbraken van door water overgedragen ziekten in de Verenigde Staten. In de diergeneeskunde, het staat bekend om het infecteren van kalveren, hun groei belemmeren. Deze infecties hebben geen effectieve behandeling en geen vaccin.

In het huidige werk Streep, Sateriale en collega's maakten gebruik van een van nature voorkomende muizensoort Cryptosporidium waarvan ze onlangs ontdekten dat deze in veel opzichten menselijke infectie nabootst. Hoewel de onderzoekers wisten dat T-cellen de parasiet in latere stadia van infectie helpen onder controle te houden, ze gingen op zoek naar aanwijzingen over wat er eerst gebeurde.

Een belangrijke aanwijzing is het ongelukkige verband tussen ondervoeding en Cryptosporidium-infectie. Vroege infectie met Cryptosporidium en de daarmee gepaard gaande ontsteking van de darm maakt kinderen vatbaar voor ondervoeding en groeiachterstand; tegelijkertijd, kinderen die ondervoed zijn, zijn vatbaarder voor infecties. Dit kan leiden tot een neerwaartse spiraal, waardoor kinderen een groter risico lopen op dodelijke infecties. De mechanismen achter dit fenomeen zijn niet goed begrepen.

"Dat deed ons denken dat misschien enkele van de gevaargevoelige mechanismen die ontstekingen in de darm kunnen veroorzaken, ook een rol spelen in de grotere context van deze infectie, ", vult Striepen aan.

Samen inspireerden deze verbanden het onderzoeksteam om het inflammasoom en de impact ervan op het verloop van infectie in hun muismodel nader te bekijken. Ze deden dit door een belangrijk onderdeel van het inflammasoom te verwijderen, een enzym genaamd caspase-1. "Het blijkt dat dieren die dit missen veel hogere infectieniveaus hadden, ' zegt Sateriale.

Verder werk toonde aan dat muizen zonder caspase-1 alleen in darmepitheelcellen net zo hoge infecties hadden als degenen die het volledig misten, demonstratieg de cruciale rol van de epitheelcel.

In overeenstemming met dit idee, het door Penn Vet geleide team liet zien dat, uit een verscheidenheid aan kandidaat-receptoren, alleen verlies van de NLRP6-receptor leidt tot het niet beheersen van de infectie. NLRP6 is een receptor die beperkt is tot epitheliale barrières die voorheen verband hielden met het waarnemen en onderhouden van het darmmicrobioom, bacteriën die van nature de darm koloniseren. Echter, experimenten toonden aan dat muizen nooit werden blootgesteld aan bacteriën, en miste dus een microbioom, activeerden ook hun inflammasoom na infectie met Cryptosporidium - een teken dat dit aspect van gevaarsignalering optreedt als directe reactie op parasitaire infectie en onafhankelijk van de darmbacteriële gemeenschap.

Om na te gaan hoe het triggeren van het darminflammasoom tot een effectieve reactie leidde, de onderzoekers keken naar enkele van de signaalmoleculen, of cytokinen, meestal geassocieerd met activering van het ontstekingsmasoom. Ze ontdekten dat infectie leidt tot het vrijkomen van IL-18, met die dieren die dit cytokine missen of het vermogen om het af te geven, een ernstiger infectie vertonen.

"En als je IL-18 weer toevoegt, je kunt deze muizen redden, "Sateriale zegt, de effecten van infectie bijna ongedaan maken.

Streep, Sateriaal, en collega's zijn van mening dat er nog veel werk aan de winkel is om een ​​vaccin tegen Cryptosporidium te vinden. Maar ze zeggen dat hun bevindingen helpen om belangrijke aspecten van het samenspel tussen de parasiet te verlichten, het immuunsysteem, en de ontstekingsreactie, relaties die deze translationele doelen kunnen informeren.

Vooruit gaan, ze kijken naar de latere stadia van Cryptosporidium-infectie om te zien hoe de gastheer het met succes aanstampt. "Nu we begrijpen hoe een infectie wordt opgespoord, we willen de mechanismen begrijpen waarmee het wordt bestuurd, zegt Sateriale. Nadat het systeem een ​​parasiet heeft gedetecteerd, wat wordt er gedaan om hun groei te beperken en hen te doden?"

• Wetenschappers ontwerpen experimenteel darm-hersensysteem in een laboratoriumschaal
• Onderzoek identificeert de effecten van ondervoeding op de overleving van patiënten na hartchirurgie