O estudo ajudará na compreensão de, e pesquisas futuras sobre, este distúrbio imunológico, que inclui a doença de Crohn e colite ulcerosa. Cerca de 1,6 milhão de americanos têm doença inflamatória intestinal.
Interleucina-10, ou IL-10, já era conhecido como um importante jogador na prevenção da inflamação intestinal, estabelecendo e mantendo a homeostase imunológica no intestino, onde é vital para o hospedeiro ter uma coexistência pacífica com micróbios intestinais normais, enquanto o sistema imunológico ainda mantém a guarda contra patógenos. A IL-10 é produzida pelas células T-reguladoras CD4 + no intestino.
Ligante ICOS, ou ICOSL, é expresso em células B e células dendríticas do sistema imunológico, e ajuda a controlar a ativação e diferenciação das células T, duas etapas da resposta imune do hospedeiro a micróbios e patógenos microbianos. Tanto IL-10 quanto ICOSL têm alelos de risco conhecidos para doença inflamatória intestinal, mas sua interação sinérgica não era conhecida.
A pesquisa, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences, foi liderado por Craig Maynard, Ph.D., professor assistente do Departamento de Patologia da Universidade do Alabama em Birmingham.
Coletivamente, nossos dados identificam uma sinergia entre duas vias relacionadas à doença inflamatória intestinal - IL-10 derivada de células T e anticorpos anti-comensais dependentes de ICOSL - que promove o mutualismo com a microbiota intestinal. Além disso, identificamos a deficiência de ICOSL como uma plataforma eficaz para explorar as funções dos anticorpos anti-comensais no mutualismo hospedeiro-microbiota. "
Craig Maynard, PhD, Professor assistente, Departamento de Patologia, Universidade do Alabama em Birmingham
Em humanos, a deficiência completa de ICOSL ou do receptor ICOS ao qual ICOSL se liga causa uma imunodeficiência combinada com infecções bacterianas e virais repetidas. Em contraste, camundongos com deficiências do receptor ICOSL ou ICOS mantêm a homeostase intestinal saudável sob condições específicas livres de patógenos.
No estudo atual, os pesquisadores da UAB descobriram que camundongos com deficiência de ICOSL - como os camundongos com deficiência do receptor de ICOS que o grupo de Maynard estudou anteriormente - abrigavam frequências e números aumentados de células T CD4 + produtoras de IL-10, particularmente no cólon proximal.
Quando os pesquisadores esgotaram temporariamente as células produtoras de IL-10 nos camundongos com deficiência de ICOSL, eles viram uma mudança notável - o início rápido de inflamação grave no cólon proximal.
Embora o número de células T CD4 + produtoras de IL-10 tenha aumentado nos camundongos com deficiência de ICOSL, o número de células auxiliares foliculares T associadas ao cólon e as células plasmáticas que produzem imunoglobulina A e imunoglobulina G, ou IgA e IgG respectivamente, foram diminuídos.
Os camundongos também tiveram reduções dramáticas nos anticorpos contra micróbios intestinais normais, que incluiu um reconhecimento limitado de antígenos implicados na progressão da doença inflamatória intestinal. Estes incluíram antígenos de flagelina derivados de vários membros da família Lachnospiraceae.
Essas bactérias são conhecidas por enriquecerem nas comunidades do intestino associadas ao muco, e os pacientes com doença de Crohn têm anticorpos contra dois dos antígenos flagelínicos de Lachnospiraceae.
Os camundongos também tinham anticorpos IgA e IgG reduzidos que tinham como alvo antígenos de várias espécies de bactérias anaeróbias conhecidas por estarem associadas à doença inflamatória intestinal ativa.
Ablação simultânea de ambas as vias, ICOSL e IL-10, em camundongos recém-nascidos causou colite grave com evidência de doença já em quatro semanas, se os camundongos foram alimentados com mães deficientes em ICOSL.
Contudo, esta inflamação intestinal de início precoce foi retardada quando os camundongos recém-nascidos foram alimentados por mães com ICOSL suficiente, mostrando um papel protetor para os anticorpos maternos.
Maynard diz que os resultados gerais sugerem que a indução de anticorpos dependentes de ICOSL e IL-10 derivada de células T podem ser adaptações simultâneas do hospedeiro à ocupação microbiana de um nicho próximo ao epitélio no intestino. "Exploração futura dos micróbios específicos que impulsionam essas respostas, " ele disse, "poderia potencialmente identificar novas abordagens específicas do antígeno para reforçar as defesas imunológicas da mucosa."
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