Lo studio aiuterà a comprendere, e future ricerche su, questo disturbo immunitario, che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Circa 1,6 milioni di americani hanno una malattia infiammatoria intestinale.
interleuchina-10, o IL-10, era già noto come uno dei principali attori per prevenire l'infiammazione intestinale stabilendo e mantenendo l'omeostasi immunitaria nell'intestino, dove è vitale per l'ospite avere una pacifica convivenza con i normali microbi intestinali, mentre il sistema immunitario fa ancora la guardia contro gli agenti patogeni. IL-10 è prodotto dalle cellule T-regolatrici CD4+ nell'intestino.
ICOS ligando, o ICOSL, è espresso sui linfociti B e sulle cellule dendritiche del sistema immunitario, e aiuta a controllare l'attivazione e la differenziazione delle cellule T, due fasi della risposta immunitaria dell'ospite ai microbi e agli agenti patogeni microbici. Sia IL-10 che ICOSL hanno alleli di rischio noti per la malattia infiammatoria intestinale, ma la loro interazione sinergica non era nota.
La ricerca, pubblicato in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, era guidata da Craig Maynard, dottorato di ricerca, assistente professore presso l'Università dell'Alabama presso il Dipartimento di Patologia di Birmingham.
Collettivamente, i nostri dati identificano una sinergia tra due percorsi correlati alla malattia infiammatoria intestinale - IL-10 derivato dalle cellule T e anticorpi anti-commensali dipendenti da ICOSL - che promuove il mutualismo con il microbiota intestinale. Per di più, identifichiamo la carenza di ICOSL come una piattaforma efficace per esplorare le funzioni degli anticorpi anti-commensali nel mutualismo ospite-microbiota".
Craig Maynard, dottorato di ricerca, Professore assistente, Dipartimento di Patologia, Università dell'Alabama a Birmingham
Negli umani, la completa carenza di ICOSL o del recettore ICOS a cui si lega ICOSL provoca un'immunodeficienza combinata con ripetute infezioni batteriche e virali. In contrasto, i topi con carenze del recettore ICOSL o ICOS mantengono una sana omeostasi intestinale in condizioni specifiche prive di agenti patogeni.
Nello studio attuale, i ricercatori dell'UAB hanno scoperto che i topi con deficit di ICOSL - come i topi con deficit di recettore ICOS che il gruppo di Maynard ha studiato in precedenza - ospitavano frequenze e numeri aumentati di cellule T CD4+ che producono IL-10, soprattutto nel colon prossimale.
Quando i ricercatori hanno esaurito temporaneamente le cellule produttrici di IL-10 nei topi carenti di ICOSL, hanno visto un cambiamento sorprendente:la rapida insorgenza di una grave infiammazione nel colon prossimale.
Mentre il numero di cellule T CD4+ che producono IL-10 è stato aumentato nei topi carenti di ICOSL, il numero di cellule T helper follicolari associate al colon e di plasmacellule che producono immunoglobuline A e immunoglobuline G, o IgA e IgG rispettivamente, sono stati diminuiti.
I topi hanno anche avuto una drastica riduzione degli anticorpi contro i normali microbi intestinali, che includeva un riconoscimento limitato di antigeni implicati nella progressione della malattia infiammatoria intestinale. Questi includevano antigeni flagellini derivati da diversi membri della famiglia Lachnospiraceae.
Questi batteri sono noti per arricchirsi nelle comunità associate al muco dell'intestino, e i pazienti con malattia di Crohn hanno anticorpi contro due degli antigeni flagellinici di Lachnospiraceae.
I topi avevano anche anticorpi IgA e IgG ridotti che miravano agli antigeni di più specie di batteri anaerobi noti per essere associati a malattie infiammatorie intestinali attive.
Ablazione simultanea di entrambe le vie, ICOSL e IL-10, nei topi neonati ha causato una grave colite con evidenza di malattia già a quattro settimane, se i topi sono stati allevati con madri carenti di ICOSL.
Però, questa infiammazione intestinale a esordio precoce è stata ritardata quando i topi neonati sono stati allevati da madri ICOSL sufficienti, che mostra un ruolo protettivo per gli anticorpi materni.
Maynard afferma che i risultati complessivi suggeriscono che l'induzione di anticorpi ICOSL-dipendenti e IL-10 derivata dalle cellule T possono essere adattamenti simultanei dell'ospite all'occupazione microbica di una nicchia vicino all'epitelio nell'intestino. "Esplorazione futura dei microbi specifici che guidano queste risposte, " Egli ha detto, "potrebbe potenzialmente identificare nuovi approcci antigene-specifici per rafforzare le difese immunitarie della mucosa".
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