Neue Studie könnte Aufschluss über entzündliche Darmerkrankungen geben

Forscher haben eine unerwartete Synergie zwischen einem T-Zell-stimulierenden Protein – dem ICOS-Liganden – und Interleukin-10 gefunden. ein immunregulatorisches Zytokin, zur Vorbeugung von entzündlichen Darmerkrankungen bei Mäusen.

Die Studie soll zum Verständnis beitragen, und zukünftige Forschung zu diese Immunschwäche, Dazu gehören Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Etwa 1,6 Millionen Amerikaner haben eine entzündliche Darmerkrankung.

Interleukin-10, oder IL-10, war bereits als wichtiger Akteur bei der Vorbeugung von Darmentzündungen durch die Etablierung und Aufrechterhaltung der Immunhomöostase im Darm bekannt, wo es für den Wirt lebenswichtig ist, eine friedliche Koexistenz mit normalen Darmmikroben zu haben, während das Immunsystem nach wie vor vor Krankheitserregern schützt. IL-10 wird von CD4+ T-regulatorischen Zellen im Darm produziert.

ICOS-Ligand, oder ICOSL, wird auf B-Zellen und dendritischen Zellen des Immunsystems exprimiert, und es hilft, die T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung zu kontrollieren, zwei Schritte der Immunantwort des Wirts auf Mikroben und mikrobielle Pathogene. Sowohl IL-10 als auch ICOSL haben bekannte Risikoallele für entzündliche Darmerkrankungen, aber ihre synergistische Wechselwirkung war nicht bekannt.

Die Forschung, veröffentlicht im Tagungsband der Nationalen Akademie der Wissenschaften, wurde von Craig Maynard geleitet, Ph.D., Assistenzprofessor an der University of Alabama, Birmingham Department of Pathology.

Gemeinsam, Unsere Daten identifizieren eine Synergie zwischen zwei mit entzündlichen Darmerkrankungen zusammenhängenden Signalwegen – T-Zell-abgeleitetem IL-10 und ICOSL-abhängigen anti-kommensalen Antikörpern – die den Mutualismus mit der Darmmikrobiota fördern. Außerdem, Wir identifizieren den ICOSL-Mangel als effektive Plattform zur Erforschung der Funktionen von anti-kommensalen Antikörpern beim Mutualismus von Wirt-Mikrobiota."

Craig Maynard, Doktortitel, AssistenzprofessorIn, Institut für Pathologie, Universität von Alabama in Birmingham

In Menschen, ein vollständiger Mangel an ICOSL oder dem ICOS-Rezeptor, an den ICOSL bindet, verursacht eine kombinierte Immunschwäche mit wiederholten bakteriellen und viralen Infektionen. Im Gegensatz, Mäuse mit ICOSL- oder ICOS-Rezeptor-Mangel erhalten unter bestimmten pathogenfreien Bedingungen eine gesunde Darmhomöostase.

In der aktuellen Studie die UAB-Forscher fanden heraus, dass ICOSL-defiziente Mäuse – wie die Mäuse mit ICOS-Rezeptor-Mangel, die Maynards Gruppe zuvor untersucht hat – eine erhöhte Häufigkeit und Anzahl von IL-10-produzierenden CD4+-T-Zellen aufwiesen. insbesondere im proximalen Dickdarm.

Als die Forscher die IL-10-produzierenden Zellen in den ICOSL-defizienten Mäusen vorübergehend erschöpften, sie sahen eine auffallende Veränderung – das schnelle Einsetzen einer schweren Entzündung im proximalen Dickdarm.

Während die Zahl der IL-10-produzierenden CD4+ T-Zellen bei den ICOSL-defizienten Mäusen erhöht war, die Anzahl der Dickdarm-assoziierten T-follikulären Helferzellen und der Plasmazellen, die Immunglobulin A und Immunglobulin G produzieren, oder IgA bzw. IgG, wurden verringert.

Die Mäuse hatten auch einen dramatischen Rückgang der Antikörper gegen normale Darmmikroben, die eine begrenzte Erkennung von Antigenen beinhaltete, die am Fortschreiten der entzündlichen Darmerkrankung beteiligt sind. Dazu gehörten Flagellin-Antigene, die von mehreren Mitgliedern der Familie Lachnospiraceae stammten.

Diese Bakterien sind dafür bekannt, dass sie sich in den Schleim-assoziierten Gemeinschaften des Darms anreichern. und Morbus Crohn Patienten haben Antikörper gegen zwei der Lachnospiraceae Flagellin-Antigene.

Die Mäuse hatten auch reduzierte IgA- und IgG-Antikörper, die auf Antigene von mehreren Arten anaerober Bakterien abzielten, von denen bekannt ist, dass sie mit einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung in Verbindung stehen.

Gleichzeitige Ablation beider Pfade, ICOSL und IL-10, bei neugeborenen Mäusen eine schwere Kolitis mit Krankheitszeichen bereits nach vier Wochen verursacht, wenn die Mäuse mit ICOSL-defizienten Muttertieren gepflegt wurden.

Jedoch, diese früh einsetzende Darmentzündung wurde verzögert, als die neugeborenen Mäuse von ICOSL-reichen Muttertieren gepflegt wurden, zeigt eine schützende Rolle für mütterliche Antikörper.

Maynard sagt, dass die Gesamtergebnisse darauf hindeuten, dass die Induktion von ICOSL-abhängigen Antikörpern und von T-Zellen abgeleitetem IL-10 gleichzeitige Anpassungen des Wirts an die mikrobielle Besetzung einer Nische in der Nähe des Epithels im Darm sein könnte. "Zukünftige Erforschung der spezifischen Mikroben, die diese Reaktionen antreiben, " er sagte, "könnte möglicherweise neue antigenspezifische Ansätze identifizieren, um die Immunabwehr der Schleimhäute zu stärken."

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