A három gén aláírás potenciális prediktív biomarker irinotekán érzékenység gyomorrák

A három gén aláírás potenciális prediktív biomarker irinotekán érzékenység gyomorrákban katalógusa Abstract
Célkitűzés katalógusa Egyedi kemoterápia alapuló molekuláris biomarkerek maximalizálni rákellenes hatékonyságot. Célunk, hogy vizsgálja meg a prediktív biomarkerek képes előre válasz irinotekán alapú kezelés gyomorrákban. Katalógusa Módszerek katalógusa Megvizsgáltuk gén kifejeződését APTX, BRCA1, ERCC1, ISG15, Topo1 és metilációs a SULF2 formalinban fixált paraffinba beágyazott gyomorrák szöveteket a 175 beteg és értékelni a szövetség között gén expressziós szintjét vagy metilációs állapotát, és in vitro katalógusa érzékenység irinotekán. Többszörös lineáris regressziós analízis kialakítása génexpressziós modell megjósolni irinotekán érzékenység a gyomorrák és validált ez a modell in vitro katalógusa és in vivo katalógusa.
Eredmények katalógusa génexpressziós szintje APTX, BRCA1 és ERCC1 szignifikánsan alacsonyabb volt az irinotekán-érzékeny gyomorrák mintákat, mint azok, irinotecan-rezisztens minták (P
< 0,001 minden gének), míg ISG15 (p
= 0,047), és Topo1 (p
= 0,002) szignifikánsan magasabb volt. Ennek alapján ezek a gének, egy három gén aláírás jöttek létre, amelyet a következőképpen számítottuk ki: Index = 0,488-0,020 × expressziós szintjének APTX + 0,015 × expressziós szintjének Topo1 - 0,011 × expressziós szintje a BRCA1. A három gén aláírás szignifikáns összefüggést irinotekán érzékenység (rho = 0,71, P katalógusa < 0,001). Az érzékenység és specificitás előrejelzésére irinotekán érzékenység alapján a három gén aláírás elérte a 73% és 86% volt. Egy másik független vizsgálatot meg, az irinotekán gátlás aránya gyomor minták érzékeny aláírás jóval nagyobb volt, mint az ellenálló-aláírással (65% vs. 22%, P katalógusa < 0,001). Az irinotekán terápia 20 mg /kg, hetente immunhiányos egerekbe hordozó xenograftokkal érzékeny aláírás drámaian letartóztatták a daganatok növekedését (P katalógusa < 0,001), de nem volt hatással a hordozó egerek xenograftokkal ellenálló-aláírás. Katalógusa Következtetések katalógusa a három gén aláírás itt meghatározott potenciális prediktív biomarker irinotekán érzékenység gyomorrákban. katalógusa Kulcsszavak katalógusa Egyedi kemoterápia irinotecan gyomorrák HDRA immunhiányos egerekben Bevezetés katalógusa gyomorrák továbbra is az egyik fő oka, a rák a halál világszerte [1, 2]. Nincs "gold standard" kemoterápiát előrehaladott gyomorrák a mai napig. Az elmúlt években, az új generációs kemoterápiás szerek, mint például a docetaxel, oxaliplatin, irinotecan, capecitabin és S-1-tanulmányozták már a fázis III vizsgálatokban [3]. Ugyanakkor az átlagos túlélés alatt maradt egy év [2], és a válaszadási arány csak mintegy 30% -50% [4]. Irinotekán (CPT-11) egy félszintetikus kamptotecin származék (CPT), amely gátolja a DNS-replikáció és a sejtosztódás révén potens kölcsönhatás az enzim topoizomeráz I (Topo1). Az irinotekán és CPT tartoznak Topo1 inhibitorok. Az irinotekán főleg kolorektális rák és szintén gyakran használt kezelésére gyomorrák, bemutatva válasz aránya változó 14% -ról 23% monoterápiaként, és körülbelül 50% kombinációban [5].
Számos molekuláris biomarkerek képes előrejelzésére a valószínűsége válasz kemoterápiás szerek vizsgálták az elmúlt évtizedekben [6]. A korábbi tanulmányok megállapították az emlőrák fogékonyság gén 1 (BRCA1) mint potenciális prediktív biomarker A ciszplatin és a docetaxel érzékenység [7, 8], timidilát szintáz (TS) az 5-FU és a raltitrexed [9, 10], és a kimetszés javítás határokon kiegészítve 1 (ERCC1) platina [11]. Vannak azonban korlátozott előrelépés történt azonosítását biomarkerek képes előre válasz irinotekán alapú kezelés gyomorrák. Topo1 szabályozza a DNS szuperspirálosodását replikáció során keresztül az utat a okozó egyszálú törések és újraligálásával [12]. Irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 DNS-károsodást okoznak azáltal, hogy stabilizálja a tranziens kovalens komplexet a DNS és Topo1, ami aztán eredményezi DNS-törések, replikáció letartóztatás és apoptózis [13]. Nagy tumor szintje Topo1 fehérje nemrégiben számoltak azonosítani egy alcsoportja a metasztatikus colorectalis daganatos betegek jó válasz irinotekánra [14]. Javítás irinotekán-asszociált és Topo1 közvetített DNS károsodás kell távolítani a megfeneklett Topo1 és felbontása a kapcsolódó DNS törés. E folyamat során, a különböző javító fehérjék, beleértve a aprataxin (APTX), BRCA1 és ERCC1, részt vesznek, amelyek közül néhány lehet klinikai potenciállal prediktív biomarkerek [15].
Mellett a jelölt biomarkerek a fentiekben említettük, a legutóbbi vizsgálatok javasolta, hogy a metilezést a heparán-szulfát 6-O-endosulfatase (SULF2) promoter társult érzékenység Topo1 inhibitorok nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) [16]. INF-indukálható szabályozója ubikvitináció (ISG15) blokkolhatják a ubiquitin /26S proteaszómális vezető útvonal felhalmozódása CPT által kiváltott DNS károsodás ami fokozott apoptózist [17]. SULF2 metiláció (SULF2M) és magas ISG15 expresszáló NSCLC-sejtvonalat mutatta, 134-szeres érzékenységet CPT mint SULF2 unmethylation (SULF2U) és alacsony ISG15 expresszáló sejtvonalak [16].
A fentiek alapján a bizonyítékok, azt feltételeztük, hogy APTX, BRCA1 , ERCC1, ISG15, SULF2 és Topo1 vagy ezek kombinációja lehet fontos szerepet játszanak előrejelzésében irinotekán érzékenység gyomorrákban. A jelenlegi vizsgálat során azt vizsgáltuk, minden gén prediktív biomarker önmagában, majd létrehozott algoritmus egyesíti azokat a géneket együttesen pontosabban megjósolni irinotekán érzékenység. Azt is igazolták a modell más független halmaza gyomorrák minták és két osztályát immunhiányos egerekben modellek. A vizsgálat célja az volt, hogy azonosítsa a klinikailag hasznos besorolás aláírás meg tudta jósolni, irinotekán érzékenység gyomorrákban. Katalógusa Anyagok és módszerek
betegmintát
minden példányát és a vonatkozó klinikai adatok nyerték Onkológiai Tanszék és általános sebészet, Drum Tower kórház csatlakozott a Medical School of Nanjing Egyetem időszakban 2010. augusztus 2012. június példányok közé 175 frissen eltávolított gyomor tumorok, amelyek véletlenszerűen besorolt ​​vagy tanító (n = 100) vagy a vizsgáló készlet (n = 75) segítségével a számítógép által generált véletlen számok. Mindegyik tumor szövetet két részre oszlik, miután eltávolítottuk a műtét: (1) egy rész tartottuk 4 ° C-Hanks-féle kiegyensúlyozott só-oldattal, 1% penicillin /sztreptomicint és kimutatható kemoszenzitivitás in vitro
által histoculture gyógyszerre adott válasz assay (HDRA); (2) A többi része maradt formalinban készült formalin-fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumor blokkok patológiai megfigyelés és gén kimutatására. Diagnózis betegek gyomor tumor megerősítette kórszövettani. Klinikai és kórszövettani adatokat, például az életkor, a nem, szövettan, daganat helyén, színpadi, szövettani grade és a nyirokcsomó metasztázis valamennyi begyűjtött. Klinikai jellemzői a betegek 1. táblázat foglalja össze Tájékozott beleegyezés minden beteg és a jegyzőkönyvek e tanulmány hagyta jóvá az Emberi Research Védő Bizottsága Drum Tower kórház csatlakozott a Medical School of Nanjing Egyetem. A kísérleteket végeztünk szerint a kínai Koordinációs Bizottságának Cancer Research szabályzat az állatok jóléte és az Állatvédelmi Law.Table 1 Betegjellemzők
Jellemző Matton képzés készlet (N = 100)
katalógusa független tesztelés szett (N = 75) Matton összesen (N = 175) Matton Életkor, y medián (tartomány) hotelben 63 (29-83) hotelben 63 (29-83) hotelben 63 (29-83) hotelben ≥ 63 katalógusa 51 (51%) hotelben 40 (53%) hotelben 91 (52%) hotelben < 63 katalógusa 49 (49%) hotelben 35 (47%) hotelben 84 (48%) hotelben szex katalógusa Férfi katalógusa 74 (74%) hotelben 57 (76%)
131 (75%) fiatal női katalógusa 26 (26%) hotelben 18 (24%) hotelben 44 (25%) hotelben tumor helyén
gyomor distalis katalógusa 34 ( 34%) hotelben 28 (37%) hotelben 62 (35%) hotelben proximális gyomor katalógusa 41 (41%) hotelben 29 (39%) hotelben 70 (40%)
Egész gyomor katalógusa 25 (25%) hotelben 18 (24%) hotelben 43 (25%) hotelben Stage katalógusa I
13 (13%) hotelben 7 (9% ) hotelben 20 (11%) hotelben II
20 (20%) hotelben 21 (28%) hotelben 41 (23%) hotelben III
65 (65%)
45 (60%) hotelben 110 (63%) hotelben IV
2 (2%) hotelben 2 (3%) hotelben 4 (3%) hotelben szövettani grade
2

• Mögötti mechanizmusok azonnali hatásai Roux-en-Y gyomor bypass műtét 2-es típusú diabetes
• Előrehaladott gyomorrákban mutató hosszú távú teljes remisszió válaszul az S-1 monoterápia: két eset reports