Ny beräkningsmodell kan hjälpa till att avgöra lönsamheten för läkemedel

Ungefär 50% av människor som tar läkemedlet infliximab för inflammatoriska tarmsjukdomar, såsom Crohns sjukdom, slutar bli resistent eller inte reagera på det.

Forskare kan kanske få problem som detta tidigare i läkemedelsutvecklingsprocessen, när läkemedel går från djurförsök till kliniska prövningar, med en ny beräkningsmodell utvecklad av forskare från Purdue University och Massachusetts Institute of Technology.

Forskarna kallar modellen "TransComp-R". I en studie publicerad i Vetenskapssignalering , de använde modellen för att identifiera en förbisedd biologisk mekanism som möjligen är ansvarig för en patients motståndskraft mot infliximab.

En sådan mekanism är svår att fånga vid prekliniska tester av nya läkemedel eftersom djurmodeller av mänskliga sjukdomar kan ha olika biologiska processer som driver sjukdom eller svar på terapi. Detta gör det svårt att översätta observationer från djurförsök till mänskliga biologiska sammanhang.

Denna modell kan hjälpa till att bättre avgöra vilka läkemedel som ska flyttas från djurförsök till människor. Om det finns en anledning till att läkemedlet skulle misslyckas, såsom en motståndsmekanism som inte var uppenbar från djurstudierna, då skulle den här modellen också potentiellt upptäcka det och hjälpa till att vägleda hur en klinisk prövning ska sättas upp. ".

Doug Brubaker, Docent i biomedicinsk teknik, Purdue University

Brubaker ledde utvecklingen och testningen av denna modell som postdoktor vid MIT.

TransComp-R konsoliderar tusentals mätningar från en djurmodell till bara några få datakoordinater för jämförelse med människor. De minskade uppgifterna förklarar de mest relevanta källorna till biologiska skillnader mellan djurmodellen och människor.

Därifrån, forskare kan träna andra uppsättningar modeller för att förutsäga en människas svar på terapi i termer av dessa datakoordinater från en djurmodell.

För infliximab, data från en musmodell och människa hade inte matchat eftersom de var olika typer av biologiska mätningar. Musmodelldata kom i form av tarmproteiner, medan data från patienter endast var tillgängliga i form av uttryckta gener, en avvikelse som TransComp-R kunde ta itu med.

TransComp-R hjälpte Brubakers team att hitta länkar i data som pekar mot en motståndsmekanism hos människor.

Teamet samarbetade med forskare från Vanderbilt University för att testa den förutsagda mekanismen i tarmbiopsier från en Crohns sjukdomspatient och sedan med experiment i humana immunceller.

Forskarna använde enkelcells sekvensering av ett prov från en infliximabresistent Crohns sjukdomspatient för att identifiera celltyperna som uttrycker generna relaterade till motståndsmekanismen som förutspås av TransComp-R.

De behandlade sedan immunceller med infliximab och en hämmare av receptorn som identifierats av modellen som en del av resistensmekanismen. Experimentet visade att inhibering av receptorn förstärkte de antiinflammatoriska effekterna av infliximab, gör att läkemedlet kan bli mer effektivt eftersom det bättre kan kontrollera inflammation.

Med ytterligare tester för att räkna ut ett sätt att mer exakt mäta markörerna för denna motståndsmekanism, läkare kan använda information om läkemedelssvaret för att avgöra om en patient behöver en annan behandling.

Sedan denna studie har Brubaker har arbetat med sin tidigare forskargrupp vid MIT för att tillämpa det matematiska ramverket bakom TransComp-R för att identifiera musmodeller som förutsäger biologi av Alzheimers sjukdom och immunsignaturer av vaccineffektivitet i djurstudier av COVID-19-vaccinkandidater.

"Själva modelleringsramen kan återanvändas för olika typer av djur, olika sjukdomsområden och olika frågor, "Sa Brubaker." Att räkna ut när det vi ser hos djur inte följer vad som händer hos människor kan spara mycket tid, kostnad och ansträngning i läkemedelsutvecklingsprocessen totalt sett. "

TransComp-R-koden är tillgänglig på MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker fick finansiering för denna forskning från Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration -programmet från Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

• Europeiska kommissionen godkänner det första läkemedlet mot hepatit D
• Penis mikrobiom är reservoar för bakteriell vaginos-associerade bakterier