El nuevo modelo computacional puede ayudar a determinar la viabilidad de los fármacos

Aproximadamente el 50% de las personas que toman el medicamento infliximab para enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn, terminan volviéndose resistentes o insensibles a él.

Los científicos podrían detectar problemas como este antes en el proceso de desarrollo de fármacos, cuando los medicamentos pasan de las pruebas en animales a los ensayos clínicos, con un nuevo modelo computacional desarrollado por investigadores de la Universidad de Purdue y el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

Los investigadores llaman al modelo "TransComp-R". En un estudio publicado en Señalización científica , utilizaron el modelo para identificar un mecanismo biológico pasado por alto, posiblemente responsable de la resistencia de un paciente al infliximab.

Este mecanismo es difícil de detectar en las pruebas preclínicas de nuevos fármacos porque los modelos animales de enfermedades humanas pueden tener diferentes procesos biológicos que provocan enfermedades o una respuesta a la terapia. Esto dificulta la traducción de las observaciones de experimentos con animales a contextos biológicos humanos.

Este modelo podría ayudar a determinar mejor qué medicamentos deberían pasar de la experimentación con animales a los humanos. Si hay una razón por la que el medicamento fallaría, como un mecanismo de resistencia que no fue obvio en los estudios con animales, entonces este modelo también podría detectar eso y ayudar a orientar cómo se debe configurar un ensayo clínico ".

Doug Brubaker, Profesor Asistente de Ingeniería Biomédica, Universidad de Purdue

Brubaker dirigió el desarrollo y las pruebas de este modelo como asociado postdoctoral en el MIT.

TransComp-R consolida miles de mediciones de un modelo animal en solo unas pocas coordenadas de datos para compararlas con humanos. Los datos reducidos explican las fuentes más relevantes de diferencias biológicas entre el modelo animal y los humanos.

Desde allí, los científicos podrían entrenar otros conjuntos de modelos para predecir la respuesta de un ser humano a la terapia en términos de esas coordenadas de datos de un modelo animal.

Para infliximab, los datos de un modelo de ratón y un humano no coincidían porque eran diferentes tipos de medidas biológicas. Los datos del modelo de ratón vinieron en forma de proteínas intestinales, Considerando que los datos de los pacientes solo estaban disponibles en forma de genes expresados, una discrepancia que TransComp-R pudo abordar.

TransComp-R ayudó al equipo de Brubaker a encontrar vínculos en los datos que apuntaban hacia un mecanismo de resistencia en los seres humanos.

El equipo colaboró ​​con investigadores de la Universidad de Vanderbilt para probar el mecanismo previsto en biopsias intestinales de un paciente con enfermedad de Crohn y luego con experimentos en células inmunitarias humanas.

Los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular de una muestra de un paciente con enfermedad de Crohn resistente al infliximab para identificar los tipos de células que expresan los genes relacionados con el mecanismo de resistencia predicho por TransComp-R.

Luego trataron las células inmunes con infliximab y un inhibidor del receptor identificado por el modelo como parte del mecanismo de resistencia. El experimento demostró que la inhibición del receptor potenciaba los efectos antiinflamatorios del infliximab, permitiendo que el fármaco sea más eficaz porque podría controlar mejor la inflamación.

Con pruebas adicionales para encontrar una forma de medir con mayor precisión los marcadores de este mecanismo de resistencia, los médicos podrían usar información sobre la respuesta al fármaco para determinar si un paciente necesita un tratamiento diferente.

Desde este estudio, Brubaker ha estado trabajando con su antiguo grupo de investigación en el MIT para aplicar el marco matemático detrás de TransComp-R para identificar modelos de ratón que predicen la biología de la enfermedad de Alzheimer y firmas inmunes de la efectividad de la vacuna en estudios con animales de candidatos a vacuna COVID-19.

"El marco de modelado en sí se puede reutilizar para diferentes tipos de animales, diferentes áreas de enfermedad y diferentes preguntas, "Brubaker dijo." Averiguar cuándo lo que vemos en los animales no se corresponde con lo que está sucediendo en los humanos podría ahorrar mucho tiempo, costo y esfuerzo en el proceso de desarrollo de fármacos en general ".

El código TransComp-R está disponible en MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker recibió fondos para esta investigación del programa de Exploración del Nuevo Concepto Terapéutico del Centro Estratégico para la Innovación de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

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