Forskere kan kanskje fange opp problemer som dette tidligere i stoffutviklingsprosessen, når medisiner går fra testing hos dyr til kliniske forsøk, med en ny beregningsmodell utviklet av forskere fra Purdue University og Massachusetts Institute of Technology.
Forskerne kaller modellen "TransComp-R." I en studie publisert i Vitenskapssignalering , de brukte modellen til å identifisere en oversett biologisk mekanisme som muligens er ansvarlig for en pasients motstand mot infliximab.
En slik mekanisme er vanskelig å fange ved preklinisk testing av nye legemidler fordi dyremodeller av menneskelige sykdommer kan ha forskjellige biologiske prosesser som driver sykdom eller reaksjon på terapi. Dette gjør det vanskelig å oversette observasjoner fra dyreforsøk til menneskelige biologiske sammenhenger.
Denne modellen kan hjelpe til med bedre å bestemme hvilke legemidler som skal gå fra dyreforsøk til mennesker. Hvis det er en grunn til at stoffet mislykkes, for eksempel en motstandsmekanisme som ikke var åpenbar fra dyreforsøkene, så ville denne modellen også potensielt oppdage det og hjelpe til med hvordan en klinisk prøve skal settes opp. ".
Doug Brubaker, Førsteamanuensis i biomedisinsk ingeniørfag, Purdue universitet
Brubaker ledet utviklingen og testingen av denne modellen som postdoktor ved MIT.
TransComp-R konsoliderer tusenvis av målinger fra en dyremodell til bare noen få datakoordinater for sammenligning med mennesker. De reduserte dataene forklarer de mest relevante kildene til biologiske forskjeller mellom dyremodellen og mennesker.
Derfra, forskere kunne trene andre sett med modeller for å forutsi et menneskes respons på terapi når det gjelder disse datakoordinatene fra en dyremodell.
For infliximab, data fra en musemodell og mennesker hadde ikke passet sammen fordi det var forskjellige typer biologiske målinger. Musemodelldataene kom i form av tarmproteiner, mens data fra pasienter bare var tilgjengelige i form av uttrykte gener, en avvik TransComp-R var i stand til å løse.
TransComp-R hjalp Brubakers team med å finne koblinger i dataene som peker mot en motstandsmekanisme hos mennesker.
Teamet samarbeidet med forskere fra Vanderbilt University for å teste den forutsagte mekanismen i tarmbiopsier fra en pasient med Crohns sykdom og deretter med eksperimenter i humane immunceller.
Forskerne brukte enkelcellet sekvensering av en prøve fra en infliximab-resistent pasient med Crohns sykdom for å identifisere celletyper som uttrykker genene relatert til motstandsmekanismen forutsagt av TransComp-R.
De behandlet deretter immunceller med infliximab og en hemmer av reseptoren som modellen identifiserte som en del av motstandsmekanismen. Eksperimentet viste at inhibering av reseptoren forsterket de antiinflammatoriske effektene av infliximab, slik at stoffet kan bli mer effektivt fordi det bedre kan kontrollere betennelse.
Med ytterligere testing for å finne ut en måte å mer nøyaktig måle markørene for denne motstandsmekanismen, leger kan bruke informasjon om legemiddelresponsen for å avgjøre om en pasient trenger et annet behandlingsforløp.
Siden denne studien, Brubaker har jobbet med sin tidligere forskergruppe ved MIT for å anvende det matematiske rammeverket bak TransComp-R for å identifisere musemodeller som predikerer biologi ved Alzheimers sykdom og immunsignaturer for vaksineeffektivitet i dyreforsøk av COVID-19-vaksinekandidater.
"Selve modelleringsrammen kan brukes til forskjellige typer dyr, forskjellige sykdomsområder og forskjellige spørsmål, "Brubaker sa." Å finne ut når det vi ser hos dyr ikke følger med hva som skjer hos mennesker kan spare mye tid, kostnad og innsats i legemiddelutviklingsprosessen totalt sett. "
TransComp-R-koden er tilgjengelig på MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker mottok finansiering for denne forskningen fra Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration -programmet til Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.
Langsiktig antibiotikabruk i preemier fremmer stoffresistente tarmbakterier
Tarmmikrobiom knyttet til atferdsproblemer hos barn
Gassdetekterende elektronisk pille for diagnose av gastrointestinale plager
Transplantasjon av vaginal væske kan hjelpe til med å behandle tilbakevendende bakteriell vaginose
Forskere henter ut et fullstendig menneskelig genom fra en tusenvis av år gammel "tyggegummi"
Tarmmikrober i veps hjelper til med å overvinne plantevernmidler
Er DNA-baserte dietter og personlig medisinsk mat fremtiden for vekttap?
De fleste vet at gener er arvet fra foreldre og at DNA fra disse foreldrene kombineres for å skape et individs unike genetiske sammensetning. Dette bestemmer aspekter ved fenotypen som øyefarge og høy
Forskere utvikler en tilnærming for å vaksinere mot tarmbetennelse
Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er et paraplybegrep som beskriver mange lidelser som involverer kronisk betennelse i fordøyelseskanalen, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Disse forholdene er
Studie avslører antivirale effekter av curcumin
Curcumin, en naturlig forbindelse som finnes i kryddergurkemeien, kan bidra til å eliminere visse virus, forskning har funnet. En studie publisert i Journal of General Virology viste at curcumin k