Un nouveau modèle informatique peut aider à déterminer la viabilité d'un médicament

Environ 50% des personnes qui prennent le médicament infliximab pour les maladies inflammatoires de l'intestin, comme la maladie de Crohn, finissent par devenir résistants ou insensibles.

Les scientifiques pourraient être en mesure de détecter des problèmes comme celui-ci plus tôt dans le processus de développement de médicaments, lorsque les médicaments passent des tests sur les animaux aux essais cliniques, avec un nouveau modèle informatique développé par des chercheurs de l'Université Purdue et du Massachusetts Institute of Technology.

Les chercheurs appellent le modèle "TransComp-R". Dans une étude publiée dans Signalisation scientifique , ils ont utilisé le modèle pour identifier un mécanisme biologique négligé pouvant être responsable de la résistance d'un patient à l'infliximab.

Un tel mécanisme est difficile à cerner dans les tests précliniques de nouveaux médicaments, car les modèles animaux de maladies humaines peuvent avoir différents processus biologiques à l'origine de la maladie ou d'une réponse à la thérapie. Cela rend difficile la traduction des observations d'expérimentations animales dans des contextes biologiques humains.

Ce modèle pourrait aider à mieux déterminer quels médicaments devraient passer des tests sur les animaux aux humains. S'il y a une raison pour laquelle le médicament échouerait, comme un mécanisme de résistance qui n'était pas évident d'après les études sur les animaux, alors ce modèle pourrait également détecter cela et aider à orienter la mise en place d'un essai clinique.".

Doug Brubaker, Professeur adjoint de génie biomédical, Université Purdue

Brubaker a dirigé le développement et les tests de ce modèle en tant qu'associé postdoctoral au MIT.

TransComp-R consolide des milliers de mesures d'un modèle animal en quelques coordonnées de données pour une comparaison avec les humains. Les données réduites expliquent les sources les plus pertinentes de différences biologiques entre le modèle animal et l'homme.

De là, les scientifiques pourraient former d'autres ensembles de modèles pour prédire la réponse d'un humain à la thérapie en termes de ces coordonnées de données à partir d'un modèle animal.

Pour l'infliximab, les données d'un modèle murin et humain n'avaient pas concordé car il s'agissait de différents types de mesures biologiques. Les données du modèle murin sont venues sous la forme de protéines intestinales, alors que les données des patients n'étaient disponibles que sous la forme de gènes exprimés, un écart que TransComp-R a pu résoudre.

TransComp-R a aidé l'équipe de Brubaker à trouver des liens dans les données pointant vers un mécanisme de résistance chez l'homme.

L'équipe a collaboré avec des chercheurs de l'Université Vanderbilt pour tester le mécanisme prédit dans les biopsies intestinales d'un patient atteint de la maladie de Crohn, puis avec des expériences sur des cellules immunitaires humaines.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage unicellulaire d'un échantillon d'un patient atteint de la maladie de Crohn résistant à l'infliximab pour identifier les types cellulaires exprimant les gènes liés au mécanisme de résistance prédit par TransComp-R.

Ils ont ensuite traité les cellules immunitaires avec de l'infliximab et un inhibiteur du récepteur identifié par le modèle comme faisant partie du mécanisme de résistance. L'expérience a montré que l'inhibition du récepteur augmentait les effets anti-inflammatoires de l'infliximab, permettant au médicament d'être plus efficace car il pourrait mieux contrôler l'inflammation.

Avec des tests supplémentaires pour trouver un moyen de mesurer plus précisément les marqueurs de ce mécanisme de résistance, les médecins pourraient utiliser des informations sur la réponse médicamenteuse pour déterminer si un patient a besoin d'un traitement différent.

Depuis cette étude, Brubaker a travaillé avec son ancien groupe de recherche au MIT pour appliquer le cadre mathématique derrière TransComp-R afin d'identifier des modèles murins prédictifs de la biologie de la maladie d'Alzheimer et des signatures immunitaires de l'efficacité du vaccin dans les études animales des candidats vaccins COVID-19.

"Le cadre de modélisation lui-même peut être réutilisé pour différents types d'animaux, différentes zones de maladie et différentes questions, " a déclaré Brubaker. " Déterminer quand ce que nous voyons chez les animaux ne correspond pas à ce qui se passe chez les humains pourrait faire gagner beaucoup de temps, le coût et l'effort dans le processus de développement du médicament dans son ensemble. »

Le code TransComp-R est disponible sur MathWorks File Exchange (ID :77987). Brubaker a reçu un financement pour cette recherche du programme Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

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