Wetenschappers kunnen dit soort problemen misschien eerder in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen opsporen, wanneer geneesmiddelen overgaan van dierproeven naar klinische proeven, met een nieuw rekenmodel ontwikkeld door onderzoekers van de Purdue University en het Massachusetts Institute of Technology.
De onderzoekers noemen het model 'TransComp-R'. In een studie gepubliceerd in wetenschappelijke signalering , ze gebruikten het model om een over het hoofd gezien biologisch mechanisme te identificeren dat mogelijk verantwoordelijk is voor de resistentie van een patiënt tegen infliximab.
Een dergelijk mechanisme is moeilijk te vangen bij preklinische tests van nieuwe geneesmiddelen, omdat diermodellen van menselijke ziekten verschillende biologische processen kunnen hebben die ziekte of een reactie op therapie veroorzaken. Dit maakt het moeilijk om waarnemingen uit dierproeven te vertalen naar menselijke biologische contexten.
Dit model zou kunnen helpen beter te bepalen welke medicijnen van dierproeven naar mensen moeten worden verplaatst. Als er een reden is waarom het medicijn zou falen, zoals een resistentiemechanisme dat niet duidelijk was uit de dierstudies, dan zou dit model dat mogelijk ook kunnen detecteren en helpen bij het opzetten van een klinische proef.".
Doug Brubaker, Universitair Docent Biomedische Technologie, Purdue universiteit
Brubaker leidde de ontwikkeling en het testen van dit model als postdoctoraal medewerker aan het MIT.
TransComp-R consolideert duizenden metingen van een diermodel tot slechts enkele gegevenscoördinaten voor vergelijking met mensen. De geslonken gegevens verklaren de meest relevante bronnen van biologische verschillen tussen het diermodel en de mens.
Vanaf daar, wetenschappers zouden andere sets modellen kunnen trainen om de reactie van een mens op therapie te voorspellen in termen van die gegevenscoördinaten van een diermodel.
Voor infliximab, gegevens van een muismodel en de mens kwamen niet overeen omdat het verschillende soorten biologische metingen waren. De muismodelgegevens kwamen in de vorm van darmeiwitten, overwegende dat gegevens van patiënten alleen beschikbaar waren in de vorm van tot expressie gebrachte genen, een discrepantie die TransComp-R kon verhelpen.
TransComp-R hielp het team van Brubaker om verbanden in de gegevens te vinden die wijzen op een resistentiemechanisme bij mensen.
Het team werkte samen met onderzoekers van de Vanderbilt University om het voorspelde mechanisme te testen in darmbiopten van een patiënt met de ziekte van Crohn en vervolgens met experimenten in menselijke immuuncellen.
De onderzoekers gebruikten eencellige sequencing van een monster van een infliximab-resistente patiënt met de ziekte van Crohn om de celtypen te identificeren die de genen tot expressie brengen die verband houden met het resistentiemechanisme dat wordt voorspeld door TransComp-R.
Vervolgens behandelden ze immuuncellen met infliximab en een remmer van de receptor die volgens het model deel uitmaakt van het resistentiemechanisme. Het experiment toonde aan dat remming van de receptor de ontstekingsremmende effecten van infliximab versterkte, waardoor het medicijn effectiever kan zijn omdat het ontstekingen beter onder controle kan houden.
Met extra testen om een manier te vinden om de markers van dit weerstandsmechanisme nauwkeuriger te meten, artsen zouden informatie over de medicijnrespons kunnen gebruiken om te bepalen of een patiënt een andere behandelingskuur nodig heeft.
Sinds deze studie, Brubaker heeft met zijn voormalige onderzoeksgroep aan het MIT gewerkt om het wiskundige raamwerk achter TransComp-R toe te passen om muismodellen te identificeren die voorspellend zijn voor de biologie van de ziekte van Alzheimer en immuunsignaturen van vaccineffectiviteit in dierstudies van COVID-19-vaccinkandidaten.
"Het modelleringskader zelf kan worden gebruikt voor verschillende soorten dieren, verschillende ziektegebieden en verschillende vragen, "Zei Brubaker. "Uitzoeken wanneer wat we bij dieren zien niet overeenkomt met wat er bij mensen gebeurt, kan veel tijd besparen, kosten en moeite in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen in het algemeen."
De TransComp-R-code is verkrijgbaar bij MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker ontving financiering voor dit onderzoek van het Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration-programma van Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.
Darmbacteriën in wespen helpen pesticiden te overwinnen
Langdurig gebruik van antibiotica bij prematuren bevordert resistente darmbacteriën
Darmmicrobiota kan de ernst van COVID-19 voorspellen
Studie koppelt consumptie van gefermenteerde groenten aan lage COVID-19-sterfte
Groeiproblemen bij premature baby's geassocieerd met veranderde darmbacteriën
Wat is een ERCP?
Microben op de tong kunnen worden gebruikt om alvleesklierkanker te diagnosticeren
Onderzoekers van de Zhenjiang University School of Medicine, China heeft ontdekt dat verstoring van de microbiële samenstelling van de tongcoating kan dienen als biomarker voor alvleesklierkanker in e
Witte bloedcellen en hun rol in de hersenen
In een baanbrekend onderzoek een groep internationale onderzoekers heeft ontdekt dat de hersenen specifieke interne immuuncellen hebben die helpen bij de normale ontwikkeling van de hersenen en een ro
Strategische voorbereiding van de pediatrische gezondheidszorg voor de tweede golf van de COVID-19-pandemie
Hoewel de COVID-19-pandemie tot nu toe een relatief lage impact heeft gehad op de pediatrische populatie, gevreesd wordt dat de tweede golf, die in veel delen van de wereld al aan de gang is, kan zijn