Новая вычислительная модель может помочь определить жизнеспособность лекарства

Около 50% людей, принимающих препарат инфликсимаб при воспалительных заболеваниях кишечника, такие как болезнь Крона, в конечном итоге становятся устойчивыми или невосприимчивыми к нему.

Ученые могли бы выявить подобные проблемы раньше, в процессе разработки лекарств. когда лекарства переходят от испытаний на животных к клиническим испытаниям, с новой вычислительной моделью, разработанной исследователями из Университета Пердью и Массачусетского технологического института.

Исследователи называют модель «ТрансКомп-Р». В исследовании, опубликованном в Научная сигнализация , они использовали эту модель, чтобы идентифицировать упущенный из виду биологический механизм, возможно ответственный за устойчивость пациента к инфликсимабу.

<цитата>

Такой механизм трудно уловить в доклинических испытаниях новых лекарств, поскольку животные модели болезней человека могут иметь различные биологические процессы, вызывающие болезнь или реакцию на терапию. Это затрудняет перевод наблюдений из экспериментов на животных в биологический контекст человека.

Эта модель может помочь лучше определить, какие лекарства следует перейти от испытаний на животных к людям. Если есть причина, по которой лекарство не помогло, например, механизм устойчивости, который не был очевиден в исследованиях на животных, тогда эта модель также потенциально могла бы обнаружить это и помочь определить, как следует организовать клиническое испытание ».

Дуг Брубейкер, Доцент кафедры биомедицинской инженерии, Университет Пердью

Брубейкер руководил разработкой и тестированием этой модели в качестве научного сотрудника Массачусетского технологического института.

TransComp-R объединяет тысячи измерений модели животных в несколько координат данных для сравнения с людьми. Сокращенные данные объясняют наиболее важные источники биологических различий между животной моделью и людьми.

Оттуда, Ученые могли бы обучить другие наборы моделей предсказывать реакцию человека на терапию с точки зрения координат этих данных, полученных от модели на животных.

Для инфликсимаба данные модели мыши и человека не совпадали, потому что это были разные типы биологических измерений. Данные модели мышей были представлены в виде белков кишечника, тогда как данные пациентов были доступны только в форме экспрессированных генов, несоответствие TransComp-R удалось устранить.

TransComp-R помог команде Брубейкера найти ссылки в данных, указывающие на механизм сопротивления у людей.

Команда сотрудничала с исследователями из Университета Вандербильта, чтобы проверить предсказанный механизм в биопсии кишечника пациента с болезнью Крона, а затем в экспериментах на иммунных клетках человека.

Исследователи использовали одноклеточное секвенирование образца от пациента с устойчивой к инфликсимабу болезнью Крона, чтобы идентифицировать типы клеток, экспрессирующие гены, связанные с механизмом устойчивости, предсказанным TransComp-R.

Затем они обрабатывали иммунные клетки инфликсимабом и ингибитором рецептора, идентифицированного моделью как часть механизма устойчивости. Эксперимент показал, что ингибирование рецептора усиливает противовоспалительные эффекты инфликсимаба, позволяя лекарству быть более эффективным, потому что он может лучше контролировать воспаление.

С дополнительным тестированием, чтобы выяснить способ более точного измерения маркеров этого механизма сопротивления, врачи могут использовать информацию о реакции на лекарства, чтобы определить, нужен ли пациенту другой курс лечения.

Поскольку это исследование, Брубейкер работал со своей бывшей исследовательской группой в Массачусетском технологическом институте над применением математической основы TransComp-R для определения моделей мышей, прогнозирующих биологию болезни Альцгеймера и иммунные сигнатуры эффективности вакцины в исследованиях на животных кандидатов на вакцину COVID-19.

"Саму структуру моделирования можно использовать для разных видов животных, разные области болезней и разные вопросы, - сказал Брубейкер. - Выявление того, что то, что мы видим у животных, не совпадает с тем, что происходит у людей, может сэкономить много времени, затраты и усилия в процессе разработки лекарств в целом ".

Код TransComp-R доступен на MathWorks File Exchange (ID:77987). Брубейкер получил финансирование на это исследование от Стратегического центра инноваций, программы исследования новой терапевтической концепции компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

• Европейская комиссия одобрила первый препарат от гепатита D
• Микробиом полового члена является резервуаром для бактерий, связанных с бактериальным вагинозом.