Un nuovo modello computazionale può aiutare a determinare la fattibilità dei farmaci

Circa il 50% delle persone che assumono il farmaco infliximab per le malattie infiammatorie intestinali, come il morbo di Crohn, finiscono per diventare resistenti o insensibili ad esso.

Gli scienziati potrebbero essere in grado di individuare problemi come questo nelle prime fasi del processo di sviluppo dei farmaci, quando i farmaci passano dalla sperimentazione sugli animali alle sperimentazioni cliniche, con un nuovo modello computazionale sviluppato da ricercatori della Purdue University e del Massachusetts Institute of Technology.

I ricercatori chiamano il modello "TransComp-R". In uno studio pubblicato su Segnalazione scientifica , hanno usato il modello per identificare un meccanismo biologico trascurato, probabilmente responsabile della resistenza di un paziente all'infliximab.

Un tale meccanismo è difficile da individuare nei test preclinici di nuovi farmaci perché i modelli animali delle malattie umane possono avere diversi processi biologici che guidano la malattia o una risposta alla terapia. Ciò rende difficile tradurre le osservazioni da esperimenti su animali a contesti biologici umani.

Questo modello potrebbe aiutare a determinare meglio quali farmaci dovrebbero passare dalla sperimentazione animale a quella umana. Se c'è una ragione per cui il farmaco fallisce, come un meccanismo di resistenza che non era evidente dagli studi sugli animali, allora questo modello potrebbe anche rilevarlo e aiutare a guidare il modo in cui dovrebbe essere impostato uno studio clinico.".

Doug Brubaker, Professore Associato di Ingegneria Biomedica, Università di Purdue

Brubaker ha guidato lo sviluppo e il test di questo modello come associato post-dottorato al MIT.

TransComp-R consolida migliaia di misurazioni da un modello animale a poche coordinate di dati per il confronto con gli umani. I dati ridotti spiegano le fonti più rilevanti di differenze biologiche tra il modello animale e l'uomo.

Da li, gli scienziati potrebbero addestrare altri set di modelli per prevedere la risposta di un essere umano alla terapia in termini di coordinate di dati da un modello animale.

Per infliximab, i dati di un modello murino e umano non corrispondevano perché erano diversi tipi di misurazioni biologiche. I dati del modello murino sono arrivati ​​sotto forma di proteine ​​intestinali, considerando che i dati dei pazienti erano disponibili solo sotto forma di geni espressi, una discrepanza che TransComp-R è stata in grado di affrontare.

TransComp-R ha aiutato il team di Brubaker a trovare collegamenti nei dati che indicassero un meccanismo di resistenza negli esseri umani.

Il team ha collaborato con i ricercatori della Vanderbilt University per testare il meccanismo previsto nelle biopsie intestinali di un paziente con malattia di Crohn e poi con esperimenti su cellule immunitarie umane.

I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento di una singola cellula di un campione di un paziente con malattia di Crohn resistente all'infliximab per identificare i tipi di cellule che esprimono i geni correlati al meccanismo di resistenza previsto da TransComp-R.

Hanno quindi trattato le cellule immunitarie con infliximab e un inibitore del recettore identificato dal modello come parte del meccanismo di resistenza. L'esperimento ha dimostrato che l'inibizione del recettore ha potenziato gli effetti antinfiammatori dell'infliximab, consentendo al farmaco di essere più efficace perché potrebbe controllare meglio l'infiammazione.

Con ulteriori test per capire un modo per misurare con maggiore precisione i marcatori di questo meccanismo di resistenza, i medici potrebbero utilizzare le informazioni sulla risposta al farmaco per determinare se un paziente necessita di un diverso ciclo di trattamento.

Poiché questo studio, Brubaker ha lavorato con il suo ex gruppo di ricerca al MIT per applicare il quadro matematico alla base di TransComp-R per identificare modelli murini predittivi della biologia della malattia di Alzheimer e firme immunitarie dell'efficacia del vaccino negli studi sugli animali dei candidati al vaccino COVID-19.

"La stessa struttura di modellazione può essere riproposta per diversi tipi di animali, diverse aree di malattia e diverse domande, " ha detto Brubaker. "Capire quando ciò che vediamo negli animali non segue ciò che sta accadendo negli esseri umani potrebbe risparmiare un sacco di tempo, costi e sforzi nel processo di sviluppo del farmaco in generale."

Il codice TransComp-R è disponibile su MathWorks File Exchange (ID:77987). Brubaker ha ricevuto finanziamenti per questa ricerca dal programma Strategic Hub for Innovation New Therapeutic Concept Exploration di Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.

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