Att återställa tarmmikrober kan förbättra antibiotikainducerad dysbios och förhindra kolit hos möss

En ny studie vid University of Chicago har fastställt att återställning av en enda mikrobiell art - Bacteroides sp. CL1-UC (Bc)-till tarmmikrobiomet vid en viktig utvecklingstid kan förhindra antibiotikainducerad kolit i en musmodell av tillståndet. Resultaten, publicerad den 7 juni i Gastroenterologi , har stora konsekvenser för människor som hanterar inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och understryker effekterna av exponeringar från tidig barndom på hälsan under hela livet.

Tidigare studier på mänskliga patienter har funnit att tidig livsexponering för antibiotika kan skeva tarmmikrobiomet, orsakar dysbios, eller obalans mellan de mikrobiella populationerna i tarmen, vilket är korrelerat med ökad risk för att utveckla pediatrisk IBD.

Vi vet att de typer av mikrober som du utsätts för tidigt i livet faktiskt avgör hur ditt immunsystem utvecklas. Vårt immunsystem lär sig känna igen oss själva, och biljoner mikrober i vår tarm - de är också "oss", så vårt immunsystem måste lära sig att tolerera dessa organismer, precis som det tål våra egna celler. Tidig exponering för antibiotika kan utrota några av de organismer som är nödvändiga för att utbilda immunsystemet för att utveckla immuntolerans. "

Eugene Chang, MD, Seniorförfattare, Martin Boyer professor i medicin, UChicago

På grund av utmaningarna med att genomföra sådana studier på mänskliga patienter, forskarna valde att använda en gemensam modell för att studera kolit:möss som saknar en gen som kallas IL-10 (IL-10-/-). "Denna musmodell har fastställts som genetiskt mottaglig för IBD, och vi vet att tarmmikrobiomet spelar en avgörande roll för utvecklingen av kolit i denna modell, "sa första författaren Jun Miyoshi, MD, Doktorsexamen, en biträdande professor vid institutionen för gastroenterologi och hepatologi vid Kyorin University School of Medicine, och en tidigare postdoktor vid UChicago.

Även om dessa möss mycket sällan utvecklar spontan kolit utan ingrepp i en ren miljö, om deras mödrar utsätts för antibiotika under graviditet och amning, den störda mikrobiomen kan överföras till valparna i tidig ålder. Omkring 30% av valparna med detta vertikalt överförda störda mikrobiom utvecklar kolit.

Utredarna använde en teknik som kallas hagelgevärs metagenomisk sekvensering för att screena fekala mikrobiomer hos IL-10-/-möss som hade antibiotikainducerad dysbios, tillsammans med en obehandlad kontrollgrupp, och identifiera specifika mikrobiella arter som kan skilja de två grupperna. Detta ledde dem till medlemmar av bakteriefylen Bacteroides.

En ledtråd om phylumets betydelse var att Bacteroides var mycket rikligt i mikrobiomerna hos obehandlade möss, men helt saknas hos de möss som utsatts för antibiotika. Vad mer, forskarna såg aldrig Bacteroides i de behandlade mössen som inte utvecklade kolit - men de hittade ofta Bacteroides i tarmarna hos möss som slutade med tillståndet.

"Dessa bakterier utrotades genom tidig exponering för antibiotika och var avgörande för att utbilda immunsystemet för att utveckla immuntolerans, "sa Chang." När dessa möss senare förvärvade bakterierna, deras immunsystem hade aldrig sett det. Det betraktades som främmande, inte som mig själv, och deras immunsystem reagerade på det. "

I ett försök att avgöra om återställning av viktiga Bacteroides tillbaka till mikrobiomet kan korrigera dysbios, forskarna slipade på en särskilt riklig art som kallas Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). De försökte lägga Bc tillbaka till mikrobiomerna hos mössen med dysbios vid två tidpunkter:runt spädbarn (tre veckors ålder) och vuxen ålder (11 veckors ålder).

Engrafting Bc i de yngre mössen, under det kritiska utvecklingsfönstret för immunsystemet, korrigerade deras dysbios och förhindrade kolit, men att lägga till Bc tillbaka till vuxna möss kunde inte korrigera dysbios, och till och med förvärrade sin kolit.

"Detta visar att du inte bara kan återställa de saknade bakterierna när som helst, det måste vara vid en viss tidpunkt tidigt i livet för att ha en fördelaktig effekt, "sa Chang." Hos unga djur, vi vet att immunsystemet utvecklas, det är naivt, det måste läras ut, och det lärs ut genom att utsättas för vissa typer av mikrober. På vissa sätt, det liknar en jordnötsallergi - tidig exponering för antigenet kan tolerera immunsystemet för att undvika jordnötsallergi, men det måste hända inom ett mycket ändligt fönster. "

Forskarna blev förvånade över att veta att det var tillräckligt att återställa en enda mikrobe för att korrigera livslång dysbios, och sa att det belyste hur relativt små förändringar kan ha en dramatisk inverkan på ett system. "Det är som de höga träden i Amazonas regnskog, "sa Chang." Du behöver de höga träden, för om du inte har dem, ekosystemet nedan kan inte utvecklas ordentligt. Men om du har dessa träd på plats, resten av ekosystemet kommer att blomstra. "

Resultaten går också emot populära teorier om ursprunget till IBD. "Det finns en missuppfattning att kolit orsakas av en klassisk patogen, som salmonella, och forskare har spenderat år efter att leta efter en skyldig, "sa Chang." Men vad våra data pekar på är att dessa sjukdomar orsakas av våra egna kommensala mikrober. De finns i det normala, friskt mikrobiom, men med rätt omständighet och möjlighet, de kan förvandlas till sjukdomsfrämjande mikrober. "

Även om denna tidiga studie var ett bevis på konceptet, om resultaten översätts till människor, ringverkningarna är sannolikt långtgående. "Detta visar att vi förmodligen måste tänka om vårt förhållningssätt till den här typen av komplexa immunsjukdomar, "sa Chang." Vi kan se att risken utvecklas tidigt i livet-även i livmodern-och så har detta konsekvenser för metoder som C-sektioner och formelfoder, som kan påverka mikroberna som ett spädbarn utsätts för. Vad detta säger till mig är att, som läkare, vi måste flytta vårt tänkande till inte vad som omedelbart föregår dessa sjukdomar utan det som händer tidigt i livet. Det är där vi behöver ingripa för dessa patienter. "

• Internationella resenärer kan hämta destinationsspecifika antimikrobiella resistensgener,
• Redhill Biopharma tillkännager slutförande av inskrivning för oral opaganib fas 2/3 COVID-19-studie