Restaurar micróbios intestinais pode melhorar a disbiose induzida por antibióticos e prevenir a colite em camundongos

Um novo estudo da Universidade de Chicago determinou que a restauração de uma única espécie microbiana - Bacteroides sp. CL1-UC (Bc) - para o microbioma intestinal em um ponto-chave de desenvolvimento pode prevenir a colite induzida por antibióticos em um modelo de camundongo da doença. Os resultados, publicado em 7 de junho em Gastroenterologia , têm implicações importantes para os humanos que lidam com doenças inflamatórias do intestino (DII), e ressaltam o impacto das exposições na primeira infância sobre a saúde ao longo da vida.

Estudos anteriores em pacientes humanos descobriram que a exposição precoce a antibióticos pode distorcer o microbioma intestinal, causando disbiose, ou um desequilíbrio das populações microbianas no intestino, que está correlacionado com o aumento do risco de desenvolver DII pediátrica.

Sabemos que os tipos de micróbios aos quais você é exposto no início da vida, na verdade, determinam como o seu sistema imunológico se desenvolve. Nosso sistema imunológico aprende a reconhecer a nós mesmos, e os trilhões de micróbios em nosso intestino - eles também são 'nós', então nosso sistema imunológico tem que aprender a tolerar esses organismos, assim como tolera nossas próprias células. A exposição precoce a antibióticos pode erradicar alguns dos organismos que são essenciais para educar o sistema imunológico para desenvolver tolerância imunológica. "

Eugene Chang, MD, Autor Sênior, Martin Boyer Professor de Medicina, UChicago

Devido aos desafios de conduzir tais estudos em pacientes humanos, os pesquisadores optaram por usar um modelo comum para estudar a colite:ratos que não possuem um gene conhecido como IL-10 (IL-10 - / -). "Este modelo de camundongo foi estabelecido como sendo geneticamente suscetível a IBD, e sabemos que o microbioma intestinal desempenha um papel crucial no desenvolvimento da colite neste modelo, "disse o primeiro autor Jun Miyoshi, MD, PhD, um professor assistente sênior no Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia da Escola de Medicina da Universidade de Kyorin, e um ex-bolsista de pós-doutorado na UChicago.

Embora muito raramente esses ratos desenvolvam colite espontânea sem qualquer intervenção em um ambiente limpo, se suas mães são expostas a antibióticos durante a gravidez e amamentação, o microbioma interrompido pode ser transmitido aos filhotes em uma idade precoce. Cerca de 30% dos filhotes com este microbioma interrompido transmitido verticalmente desenvolvem colite.

Os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como sequenciamento metagenômico shotgun para rastrear os microbiomas fecais de camundongos IL-10 - / - que tinham disbiose induzida por antibióticos, ao lado de um grupo de controle não tratado, e identificar espécies microbianas específicas que podem distinguir os dois grupos. Isso os levou a membros do filo bacteriano Bacteroides.

Uma pista da importância do filo era que o Bacteroides era muito abundante nos microbiomas de camundongos não tratados, mas completamente ausente nos camundongos que foram expostos aos antibióticos. O que mais, os pesquisadores nunca viram Bacteroides nos ratos tratados que não desenvolveram colite - mas eles freqüentemente encontraram Bacteroides nas entranhas de ratos que acabaram com a doença.

"Essas bactérias foram erradicadas pela exposição precoce a antibióticos e foram essenciais para educar o sistema imunológico no desenvolvimento de tolerância imunológica, "disse Chang." Quando esses ratos mais tarde adquiriram a bactéria, seu sistema imunológico nunca tinha visto isso. Foi visto como estrangeiro, não como eu, e seus sistemas imunológicos reagiram a isso. "

Em um esforço para determinar se a restauração de Bacteroides importantes de volta ao microbioma poderia corrigir a disbiose, os pesquisadores se concentraram em uma espécie particularmente abundante conhecida como Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Eles tentaram adicionar Bc de volta aos microbiomas dos camundongos com disbiose em dois momentos:por volta da infância (três semanas de idade) e na idade adulta (11 semanas de idade).

Enxertando Bc nos camundongos mais jovens, durante a janela crítica de desenvolvimento do sistema imunológico, corrigiu sua disbiose e evitou a colite, mas adicionar Bc de volta a camundongos adultos não pode corrigir a disbiose, e até piorou a colite.

"Isso mostra que você não pode simplesmente restaurar as bactérias ausentes a qualquer momento, tem que ser em um momento específico no início da vida para ter um efeito benéfico, "disse Chang." Em animais jovens, sabemos que o sistema imunológico está se desenvolvendo, é ingênuo, tem que ser ensinado, e é ensinado pela exposição a certos tipos de micróbios. Em algumas formas, é semelhante a uma alergia ao amendoim - a exposição precoce ao antígeno pode tolerar o sistema imunológico para ajudar a evitar uma alergia ao amendoim, mas tem que acontecer dentro de uma janela muito finita. "

Os pesquisadores ficaram surpresos ao saber que restaurar um único micróbio foi suficiente para corrigir a disbiose ao longo da vida, e disse que destacou como mudanças relativamente pequenas podem ter um impacto dramático em um sistema. "É como as árvores altas da floresta amazônica, "disse Chang." Você precisa das árvores altas, porque se você não os tiver, o ecossistema abaixo não pode se desenvolver adequadamente. Mas se você tiver essas árvores no lugar, o resto do ecossistema florescerá. "

Os resultados também vão contra as teorias populares sobre a origem do IBD. "Há um equívoco de que a colite é causada por um patógeno clássico, como a salmonela, e os cientistas passaram anos procurando por um culpado, "disse Chang." Mas o que nossos dados indicam é que essas doenças são causadas por nossos próprios micróbios comensais. Eles estão presentes no normal, microbioma saudável, mas dada a circunstância e oportunidade certas, eles podem se transformar em micróbios promotores de doenças. "

Embora este estudo inicial tenha sido uma prova de conceito, se os resultados se traduzirem em humanos, os efeitos em cascata provavelmente serão de longo alcance. "Isso mostra que provavelmente temos que repensar nossa abordagem para esses tipos de distúrbios imunológicos complexos, "disse Chang." Podemos ver que o risco está se desenvolvendo no início da vida - mesmo no útero - e isso tem implicações para práticas como cesarianas e alimentação com fórmula, que pode impactar os micróbios aos quais uma criança é exposta. O que isso me diz é que, como médicos, precisamos mudar nosso pensamento não para o que precede imediatamente essas doenças, mas para o que acontece no início da vida. É aí que precisamos intervir para esses pacientes. "

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