Il ripristino dei microbi intestinali può migliorare la disbiosi indotta dagli antibiotici e prevenire la colite nei topi

Un nuovo studio dell'Università di Chicago ha stabilito che il ripristino di una singola specie microbica, Bacteroides sp. CL1-UC (Bc) - al microbioma intestinale in un momento chiave dello sviluppo può prevenire la colite indotta da antibiotici in un modello murino della condizione. I risultati, pubblicato il 7 giugno in Gastroenterologia , hanno importanti implicazioni per gli esseri umani che hanno a che fare con la malattia infiammatoria intestinale (IBD), e sottolineare l'impatto delle esposizioni della prima infanzia sulla salute nel corso della vita.

Studi precedenti su pazienti umani hanno scoperto che l'esposizione precoce agli antibiotici può alterare il microbioma intestinale, causando disbiosi, o uno squilibrio delle popolazioni microbiche nell'intestino, che è correlato con un aumento del rischio di sviluppare IBD pediatrica.

Sappiamo che i tipi di microbi a cui sei esposto nei primi anni di vita determinano effettivamente come si sviluppa il tuo sistema immunitario. Il nostro sistema immunitario impara a riconoscere noi stessi, e i trilioni di microbi nel nostro intestino - sono anche "noi", quindi il nostro sistema immunitario deve imparare a tollerare questi organismi, così come tollera le nostre cellule. L'esposizione precoce agli antibiotici può sradicare alcuni degli organismi che sono essenziali per educare il sistema immunitario a sviluppare la tolleranza immunitaria".

Eugenio Chang, dottore, Autore Senior, Martin Boyer Professore di Medicina, UChicago

A causa delle difficoltà di condurre tali studi su pazienti umani, i ricercatori hanno scelto di utilizzare un modello comune per studiare la colite:topi privi di un gene noto come IL-10 (IL-10-/-). "Questo modello murino è stato stabilito come geneticamente suscettibile all'IBD, e sappiamo che il microbioma intestinale svolge un ruolo cruciale nello sviluppo della colite in questo modello, " ha detto il primo autore Jun Miyoshi, dottore, dottorato di ricerca, un Professore Associato Senior nel Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia presso la Kyorin University School of Medicine, e un ex borsista postdottorato presso UChicago.

Mentre solo molto raramente questi topi sviluppano colite spontanea senza alcun intervento in un ambiente pulito, se le loro madri sono esposte ad antibiotici durante la gravidanza e l'allattamento, il microbioma interrotto può essere trasmesso ai cuccioli in tenera età. Circa il 30% dei cuccioli con questo microbioma interrotto a trasmissione verticale va a sviluppare la colite.

I ricercatori hanno utilizzato una tecnica nota come sequenziamento metagenomico shotgun per lo screening dei microbiomi fecali di topi IL-10-/- che presentavano disbiosi indotta da antibiotici, insieme a un gruppo di controllo non trattato, e identificare specie microbiche specifiche che potrebbero distinguere i due gruppi. Questo li ha portati ai membri del phylum batterico Bacteroides.

Un indizio dell'importanza del phylum era che i Bacteroides erano molto abbondanti nei microbiomi dei topi non trattati, ma del tutto assente nei topi che erano stati esposti agli antibiotici. Cosa c'è di più, i ricercatori non hanno mai visto Bacteroides nei topi trattati che non hanno sviluppato la colite, ma hanno spesso trovato Bacteroides nelle viscere dei topi che hanno contratto la condizione.

"Questi batteri sono stati sradicati dall'esposizione precoce agli antibiotici ed erano essenziali per educare il sistema immunitario a sviluppare la tolleranza immunitaria, " disse Chang. "Quando quei topi in seguito acquisirono i batteri, il loro sistema immunitario non l'aveva mai visto. Era visto come straniero, non come sé, e il loro sistema immunitario ha reagito".

Nel tentativo di determinare se ripristinare importanti Bacteroides nel microbioma potrebbe correggere la disbiosi, i ricercatori si sono concentrati su una specie particolarmente abbondante nota come Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Hanno provato ad aggiungere Bc ai microbiomi dei topi con disbiosi in due momenti:intorno all'infanzia (tre settimane di età) e all'età adulta (11 settimane di età).

Innestare Bc nei topi più giovani, durante la finestra di sviluppo del sistema immunitario critico, corretto la loro disbiosi e prevenuto la colite, ma l'aggiunta di Bc ai topi adulti non potrebbe correggere la disbiosi, e persino peggiorato la loro colite.

"Questo dimostra che non puoi semplicemente ripristinare i batteri mancanti in qualsiasi momento, deve essere in un momento specifico all'inizio della vita per avere un effetto benefico, " disse Chang. "Negli animali giovani, sappiamo che il sistema immunitario si sta sviluppando, è ingenuo, deve essere insegnato, ed è insegnato dall'essere esposti a certi tipi di microbi. In alcuni modi, è simile a un'allergia alle arachidi:l'esposizione precoce all'antigene può tollerare il sistema immunitario per evitare un'allergia alle arachidi, ma deve accadere all'interno di una finestra molto limitata."

I ricercatori sono rimasti sorpresi nell'apprendere che ripristinare un singolo microbo era sufficiente per correggere la disbiosi permanente, e ha affermato di aver evidenziato come cambiamenti relativamente piccoli possono avere un impatto drammatico su un sistema. "È come gli alti alberi della foresta pluviale amazzonica, " disse Chang. "Hai bisogno degli alberi alti, perché se non li hai, l'ecosistema sottostante non può svilupparsi correttamente. Ma se hai quegli alberi a posto, il resto dell'ecosistema fiorirà".

I risultati vanno anche contro le teorie popolari sull'origine dell'IBD. "C'è un equivoco sul fatto che la colite sia causata da un patogeno classico, come la salmonella, e gli scienziati hanno passato anni a cercare un colpevole, "ha detto Chang. "Ma ciò che i nostri dati indicano è che queste malattie sono causate dai nostri microbi commensali. Sono presenti nella norma, microbioma sano, ma data la giusta circostanza e opportunità, possono trasformarsi in microbi promotori di malattie".

Sebbene questo primo studio fosse una prova di concetto, se i risultati si traducono per l'uomo, è probabile che gli effetti a catena siano di vasta portata. "Questo dimostra che probabilmente dobbiamo ripensare il nostro approccio a questo tipo di disordini immunitari complessi, " ha detto Chang. "Possiamo vedere che il rischio si sta sviluppando presto nella vita - anche in utero - e quindi questo ha implicazioni per pratiche come il taglio cesareo e l'alimentazione artificiale, che può avere un impatto sui microbi a cui è esposto un bambino. Quello che questo mi dice è che, come medici, dobbiamo spostare il nostro pensiero non su ciò che precede immediatamente queste malattie, ma su ciò che accade all'inizio della vita. È lì che dobbiamo intervenire per questi pazienti".

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