Het herstellen van darmmicroben kan door antibiotica geïnduceerde dysbiose verbeteren en colitis bij muizen voorkomen

We weten dat de soorten microben waaraan je vroeg in je leven wordt blootgesteld, feitelijk bepalen hoe je immuunsysteem zich ontwikkelt. Ons immuunsysteem leert onszelf te herkennen, en de biljoenen microben in onze darmen -- zij zijn ook 'wij', dus ons immuunsysteem moet leren deze organismen te tolereren, net zoals het onze eigen cellen tolereert. Vroege blootstelling aan antibiotica kan enkele van de organismen uitroeien die essentieel zijn voor het opvoeden van het immuunsysteem om immuuntolerantie te ontwikkelen."

Eugene Chang, MD, senior auteur, Martin Boyer hoogleraar geneeskunde, UChicago

Vanwege de uitdagingen van het uitvoeren van dergelijke onderzoeken bij menselijke patiënten, de onderzoekers kozen ervoor om een ​​gemeenschappelijk model te gebruiken voor het bestuderen van colitis:muizen die een gen missen dat bekend staat als IL-10 (IL-10-/-). "Van dit muismodel is vastgesteld dat het genetisch vatbaar is voor IBD, en we weten dat het darmmicrobioom een ​​cruciale rol speelt in de ontwikkeling van colitis in dit model, " zei eerste auteur Jun Miyoshi, MD, doctoraat, een senior assistent-professor in de afdeling gastro-enterologie en hepatologie aan de Kyorin University School of Medicine, en voormalig postdoctoraal wetenschapper aan UChicago.

Hoewel deze muizen slechts zeer zelden spontane colitis ontwikkelen zonder enige tussenkomst in een schone omgeving, als hun moeders worden blootgesteld aan antibiotica tijdens zwangerschap en borstvoeding, het verstoorde microbioom kan al op jonge leeftijd op de pups worden overgedragen. Ongeveer 30% van de pups met dit verticaal overgedragen verstoorde microbioom ontwikkelt colitis.

De onderzoekers gebruikten een techniek die bekend staat als shotgun metagenomic sequencing om de fecale microbiomen van IL-10-/- muizen te screenen die antibiotica-geïnduceerde dysbiose hadden, naast een onbehandelde controlegroep, en identificeer specifieke microbiële soorten die de twee groepen zouden kunnen onderscheiden. Dit leidde hen naar leden van de bacteriële stam Bacteroides.

Een aanwijzing voor het belang van de stam was dat Bacteroides zeer overvloedig aanwezig was in de microbiomen van onbehandelde muizen, maar het ontbrak volledig aan de muizen die waren blootgesteld aan antibiotica. Bovendien, de onderzoekers zagen nooit Bacteroides in de behandelde muizen die geen colitis ontwikkelden - maar ze vonden Bacteroides vaak in de ingewanden van muizen die de aandoening wel kregen.

"Deze bacteriën werden uitgeroeid door vroege blootstelling aan antibiotica en waren essentieel voor het opleiden van het immuunsysteem bij het ontwikkelen van immuuntolerantie, " zei Chang. "Toen die muizen later de bacteriën kregen, hun immuunsysteem had het nog nooit gezien. Het werd gezien als buitenlands, niet als zichzelf, en hun immuunsysteem reageerde erop."

In een poging om te bepalen of het terugbrengen van belangrijke Bacteroides naar het microbioom de dysbiose zou kunnen corrigeren, de onderzoekers verdiepten zich in een bijzonder overvloedige soort die bekend staat als Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Ze probeerden Bc terug toe te voegen aan het microbioom van de muizen met dysbiose op twee tijdstippen:rond de kindertijd (drie weken oud) en volwassenheid (11 weken oud).

Bc enten in de jongere muizen, tijdens het kritieke ontwikkelingsvenster van het immuunsysteem, corrigeerde hun dysbiose en voorkwam colitis, maar het toevoegen van Bc aan volwassen muizen kon de dysbiose niet corrigeren, en verergerde zelfs hun colitis.

"Dit laat zien dat je de ontbrekende bacteriën niet zomaar op elk moment kunt herstellen, het moet op een bepaald tijdstip vroeg in het leven zijn om een ​​gunstig effect te hebben, " zei Chang. "Bij jonge dieren, we weten dat het immuunsysteem zich ontwikkelt, het is naïef, het moet aangeleerd worden, en het wordt aangeleerd door blootstelling aan bepaalde soorten microben. In sommige opzichten, het is vergelijkbaar met een pinda-allergie -- vroege blootstelling aan het antigeen kan het immuunsysteem tolereren om een ​​pinda-allergie te helpen voorkomen, maar het moet gebeuren binnen een zeer eindig venster."

De onderzoekers waren verrast om te horen dat het herstellen van een enkele microbe voldoende was om levenslange dysbiose te corrigeren, en zei dat het benadrukte hoe relatief kleine veranderingen een dramatische impact op een systeem kunnen hebben. "Het is net als de hoge bomen van het Amazone-regenwoud, "zei Chang. "Je hebt de hoge bomen nodig, want als je ze niet hebt, het onderstaande ecosysteem kan zich niet goed ontwikkelen. Maar als je die bomen hebt staan, de rest van het ecosysteem zal floreren."

De resultaten druisen ook in tegen populaire theorieën over de oorsprong van IBD. "Er is een misvatting dat colitis wordt veroorzaakt door een klassieke ziekteverwekker, zoals salmonella, en wetenschappers hebben jarenlang gezocht naar een boosdoener, " zei Chang. "Maar waar onze gegevens op wijzen, is dat deze ziekten worden veroorzaakt door onze eigen commensale microben. Ze zijn aanwezig in de normale, gezond microbioom, maar gegeven de juiste omstandigheden en gelegenheid, ze kunnen veranderen in ziekteverwekkende microben."

Hoewel deze vroege studie een proof-of-concept was, als de resultaten zich vertalen naar mensen, de rimpeleffecten zijn waarschijnlijk verstrekkend. "Dit toont aan dat we onze benadering van dit soort complexe immuunstoornissen waarschijnlijk moeten heroverwegen, " zei Chang. "We kunnen zien dat het risico zich al vroeg in het leven ontwikkelt - zelfs in utero - en dit heeft dus gevolgen voor praktijken zoals keizersneden en flesvoeding, die van invloed kunnen zijn op de microben waaraan een baby wordt blootgesteld. Wat dit mij zegt is dat, als artsen, we moeten ons denken verschuiven naar niet wat onmiddellijk voorafgaat aan deze ziekten, maar wat er vroeg in het leven gebeurt. Daar moeten we ingrijpen voor deze patiënten."

• Internationale reizigers kunnen bestemmingsspecifieke antimicrobiële resistentiegenen oppikken,
• Redhill Biopharma kondigt voltooiing van inschrijving aan voor orale opaganib fase 2/3 COVID-19-studie