Frühere Studien an menschlichen Patienten haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Antibiotika im frühen Leben das Darmmikrobiom verzerren kann. Dysbiose verursachen, oder ein Ungleichgewicht der mikrobiellen Populationen im Darm, was mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von pädiatrischen IBD korreliert ist.
Wir wissen, dass die Arten von Mikroben, denen Sie früh im Leben ausgesetzt sind, tatsächlich bestimmen, wie sich Ihr Immunsystem entwickelt. Unser Immunsystem lernt unser Selbst zu erkennen, und die Billionen von Mikroben in unserem Darm – sie sind auch „wir“, unser Immunsystem muss also lernen, diese Organismen zu tolerieren, genauso wie es unsere eigenen Zellen toleriert. Eine frühzeitige Exposition gegenüber Antibiotika kann einige der Organismen ausrotten, die für die Ausbildung des Immunsystems zur Entwicklung einer Immuntoleranz unerlässlich sind."
Eugen Chang, MD, Leitender Autor, Martin Boyer Professor für Medizin, Chicago
Aufgrund der Herausforderungen bei der Durchführung solcher Studien an menschlichen Patienten, die Forscher entschieden sich für ein gemeinsames Modell zur Erforschung der Kolitis:Mäuse, denen ein Gen namens IL-10 (IL-10-/-) fehlt. „Dieses Mausmodell wurde als genetisch anfällig für CED etabliert. und wir wissen, dass das Darmmikrobiom in diesem Modell eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Kolitis spielt, " sagte der Erstautor Jun Miyoshi, MD, Doktortitel, Senior Assistant Professor in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Kyorin University School of Medicine, und ein ehemaliger Postdoktorand an der UChicago.
Während diese Mäuse nur sehr selten eine spontane Kolitis ohne Eingriff in einer sauberen Umgebung entwickeln, wenn ihre Mütter während der Schwangerschaft und Stillzeit Antibiotika ausgesetzt sind, das gestörte Mikrobiom kann bereits in jungen Jahren auf die Welpen übertragen werden. Etwa 30% der Welpen mit diesem vertikal übertragenen gestörten Mikrobiom entwickeln eine Kolitis.
Die Forscher verwendeten eine Technik, die als Shotgun-Metagenom-Sequenzierung bekannt ist, um das fäkale Mikrobiom von IL-10-/--Mäusen zu untersuchen, die eine Antibiotika-induzierte Dysbiose hatten. neben einer unbehandelten Kontrollgruppe, und identifizieren Sie spezifische mikrobielle Spezies, die die beiden Gruppen unterscheiden könnten. Dies führte sie zu Mitgliedern des Bakterienstamms Bacteroides.
Ein Hinweis auf die Bedeutung des Stammes war, dass Bacteroides im Mikrobiom unbehandelter Mäuse sehr häufig vorkam. aber bei den Mäusen, die Antibiotika ausgesetzt waren, völlig fehlte. Was ist mehr, die Forscher sahen nie Bacteroides bei den behandelten Mäusen, die keine Kolitis entwickelten – aber sie fanden oft Bacteroides im Darm von Mäusen, die mit der Krankheit endeten.
„Diese Bakterien wurden durch eine frühzeitige Antibiotika-Exposition ausgerottet und waren für die Ausbildung des Immunsystems bei der Entwicklung einer Immuntoleranz unerlässlich. " sagte Chang. "Als diese Mäuse später die Bakterien bekamen, ihr Immunsystem hatte es noch nie gesehen. Es wurde als fremd angesehen, nicht als selbst, und ihr Immunsystem hat darauf reagiert."
Um festzustellen, ob die Wiederherstellung wichtiger Bacteroides in das Mikrobiom die Dysbiose korrigieren könnte, die Forscher konzentrierten sich auf eine besonders häufig vorkommende Art namens Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Sie versuchten, Bc zu zwei Zeitpunkten wieder dem Mikrobiom der Mäuse mit Dysbiose hinzuzufügen:im Säuglingsalter (im Alter von drei Wochen) und im Erwachsenenalter (im Alter von 11 Wochen).
Einpfropfung von Bc in die jüngeren Mäuse, während des kritischen Entwicklungsfensters des Immunsystems, korrigiert ihre Dysbiose und verhindert Kolitis, aber das Hinzufügen von Bc zu erwachsenen Mäusen konnte die Dysbiose nicht korrigieren, und verschlimmerte sogar ihre Kolitis.
„Das zeigt, dass man die fehlenden Bakterien nicht zu jedem Zeitpunkt einfach wiederherstellen kann, es muss zu einem bestimmten frühen Zeitpunkt im Leben sein, um eine positive Wirkung zu haben, " sagte Chang. "Bei jungen Tieren, wir wissen, dass sich das Immunsystem entwickelt, es ist naiv, es muss gelehrt werden, und es wird gelehrt, indem man bestimmten Arten von Mikroben ausgesetzt ist. In mancher Hinsicht, es ähnelt einer Erdnussallergie – eine frühzeitige Exposition gegenüber dem Antigen kann das Immunsystem tolerieren, um eine Erdnussallergie zu vermeiden. aber es muss innerhalb eines sehr begrenzten Zeitfensters passieren."
Die Forscher waren überrascht, als sie erfuhren, dass die Wiederherstellung einer einzelnen Mikrobe ausreicht, um eine lebenslange Dysbiose zu korrigieren. und sagte, es habe hervorgehoben, wie relativ kleine Änderungen einen dramatischen Einfluss auf ein System haben können. "Es ist wie die hohen Bäume des Amazonas-Regenwaldes, " sagte Chang. "Du brauchst die hohen Bäume, denn wenn du sie nicht hast, das darunter liegende Ökosystem kann sich nicht richtig entwickeln. Aber wenn Sie diese Bäume an Ort und Stelle haben, der Rest des Ökosystems wird gedeihen."
Die Ergebnisse widersprechen auch gängigen Theorien über die Entstehung von CED. „Es gibt einen Irrglauben, dass Kolitis durch einen klassischen Erreger verursacht wird. wie Salmonellen, und Wissenschaftler haben jahrelang nach einem Täter gesucht, “ sagte Chang. „Aber unsere Daten deuten darauf hin, dass diese Krankheiten durch unsere eigenen kommensalen Mikroben verursacht werden. Sie sind in der normalen, gesundes Mikrobiom, aber unter den richtigen Umständen und Gelegenheiten, sie können sich in krankheitsfördernde Mikroben verwandeln."
Während diese frühe Studie ein Proof-of-Concept war, wenn sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, die Welleneffekte dürften weitreichend sein. „Das zeigt, dass wir unseren Umgang mit solchen komplexen Immunerkrankungen wahrscheinlich überdenken müssen. “ sagte Chang. „Wir können sehen, dass sich das Risiko früh im Leben entwickelt – sogar in utero – und dies hat Auswirkungen auf Praktiken wie Kaiserschnitte und Säuglingsnahrung. die die Mikroben beeinflussen können, denen ein Säugling ausgesetzt ist. Was mir das sagt, ist, als Ärzte, Wir müssen unser Denken nicht auf das umstellen, was diesen Krankheiten unmittelbar vorausgeht, sondern auf das, was früh im Leben passiert. Hier müssen wir für diese Patienten eingreifen."
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