Estudios previos en pacientes humanos han encontrado que la exposición temprana a los antibióticos puede sesgar el microbioma intestinal, causando disbiosis, o un desequilibrio de las poblaciones microbianas en el intestino, que se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar EII pediátrica.
Sabemos que los tipos de microbios a los que está expuesto a una edad temprana en realidad determinan cómo se desarrolla su sistema inmunológico. Nuestro sistema inmunológico aprende a reconocernos a nosotros mismos, y los billones de microbios en nuestro intestino, también son 'nosotros', por lo que nuestro sistema inmunológico tiene que aprender a tolerar estos organismos, al igual que tolera nuestras propias células. La exposición temprana a los antibióticos puede erradicar algunos de los organismos que son esenciales para educar al sistema inmunológico para que desarrolle tolerancia inmunitaria ".
Eugene Chang, MARYLAND, Autor principal, Martin Boyer Catedrático de Medicina, UChicago
Debido a los desafíos de realizar tales estudios en pacientes humanos, los investigadores optaron por utilizar un modelo común para estudiar la colitis:ratones que carecen de un gen conocido como IL-10 (IL-10 - / -). "Se ha establecido que este modelo de ratón es genéticamente susceptible a la EII, y sabemos que el microbioma intestinal juega un papel crucial en el desarrollo de la colitis en este modelo, "dijo el primer autor Jun Miyoshi, MARYLAND, Doctor, profesor adjunto principal en el Departamento de Gastroenterología y Hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kyorin, y ex becario postdoctoral en UChicago.
Si bien muy raramente estos ratones desarrollan colitis espontánea sin ninguna intervención en un ambiente limpio, si sus madres están expuestas a antibióticos durante el embarazo y la lactancia, el microbioma alterado puede transmitirse a los cachorros a una edad temprana. Alrededor del 30% de los cachorros con este microbioma alterado de transmisión vertical desarrollan colitis.
Los investigadores utilizaron una técnica conocida como secuenciación metagenómica de escopeta para examinar los microbiomas fecales de ratones IL-10 - / - que tenían disbiosis inducida por antibióticos. junto con un grupo de control no tratado, e identificar especies microbianas específicas que puedan distinguir los dos grupos. Esto los condujo a miembros del filo bacteriano Bacteroides.
Una pista de la importancia del filo fue que Bacteroides era muy abundante en los microbiomas de ratones no tratados. pero completamente ausente en los ratones que habían estado expuestos a antibióticos. Y lo que es más, los investigadores nunca vieron Bacteroides en los ratones tratados que no desarrollaron colitis, pero a menudo encontraron Bacteroides en las entrañas de los ratones que terminaron con la enfermedad.
"Estas bacterias fueron erradicadas por la exposición temprana a antibióticos y fueron esenciales para educar al sistema inmunológico en el desarrollo de tolerancia inmunológica". ", dijo Chang." Cuando esos ratones adquirieron más tarde la bacteria, su sistema inmunológico nunca lo había visto. Fue visto como extranjero, no como yo, y su sistema inmunológico reaccionó ".
En un esfuerzo por determinar si la restauración de Bacteroides importantes en el microbioma podría corregir la disbiosis, los investigadores se centraron en una especie particularmente abundante conocida como Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Intentaron volver a agregar Bc a los microbiomas de los ratones con disbiosis en dos momentos:alrededor de la infancia (tres semanas de edad) y la edad adulta (11 semanas de edad).
Injerto de Bc en los ratones más jóvenes, durante la ventana crítica de desarrollo del sistema inmunológico, corrigieron su disbiosis y previnieron la colitis, pero agregar Bc de nuevo a ratones adultos no pudo corregir la disbiosis, e incluso empeoró su colitis.
"Esto muestra que no se puede simplemente restaurar las bacterias faltantes en cualquier momento, tiene que ser en un momento específico temprano en la vida para tener un efecto beneficioso, "dijo Chang." En animales jóvenes, sabemos que el sistema inmunológico se está desarrollando, es ingenuo tiene que ser enseñado, y se enseña al estar expuesto a ciertos tipos de microbios. En algunas formas, es similar a una alergia al maní:la exposición temprana al antígeno puede tolerar el sistema inmunológico para ayudar a evitar una alergia al maní, pero tiene que suceder dentro de una ventana muy finita ".
Los investigadores se sorprendieron al saber que restaurar un solo microbio era suficiente para corregir la disbiosis de por vida. y dijo que destacó cómo los cambios relativamente pequeños pueden tener un impacto dramático en un sistema. "Es como los árboles altos de la selva amazónica, "dijo Chang." Necesitas los árboles altos, porque si no los tienes, el ecosistema de abajo no puede desarrollarse adecuadamente. Pero si tienes esos árboles en su lugar, el resto del ecosistema florecerá ".
Los resultados también van en contra de las teorías populares sobre el origen de la EII. "Existe la idea errónea de que la colitis es causada por un patógeno clásico, como la salmonella, y los científicos llevan años buscando al culpable, ", dijo Chang." Pero lo que apuntan nuestros datos es que estas enfermedades son causadas por nuestros propios microbios comensales. Están presentes en lo normal, microbioma sano, pero dadas las circunstancias y oportunidades adecuadas, pueden transformarse en microbios promotores de enfermedades ".
Si bien este primer estudio fue una prueba de concepto, si los resultados se traducen en humanos, Es probable que el efecto dominó sea de gran alcance. "Esto muestra que probablemente tengamos que repensar nuestro enfoque para este tipo de trastornos inmunes complejos, ", dijo Chang." Podemos ver que el riesgo se está desarrollando temprano en la vida, incluso en el útero, por lo que esto tiene implicaciones para prácticas como las cesáreas y la alimentación con fórmula, que puede afectar a los microbios a los que está expuesto un bebé. Lo que esto me dice es que como médicos, tenemos que cambiar nuestro pensamiento no a lo que precede inmediatamente a estas enfermedades, sino a lo que sucede temprano en la vida. Ahí es donde debemos intervenir para estos pacientes ".
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