Gjenoppretting av tarmmikrober kan forbedre antibiotika-indusert dysbiose og forhindre kolitt hos mus

En ny studie ved University of Chicago har bestemt at restaurering av en enkelt mikrobiell art - Bacteroides sp. CL1-UC (Bc)-til tarmmikrobiomet ved et sentralt utviklingspunkt kan forhindre antibiotika-indusert kolitt i en musemodell av tilstanden. Resultatene, publisert 7. juni i Gastroenterologi , har store implikasjoner for mennesker som håndterer inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og understreker effekten av eksponering av tidlig barndom på helse gjennom livet.

Tidligere studier på menneskelige pasienter har funnet ut at tidlig eksponering for antibiotika kan skje tarmmikrobiomet, forårsaker dysbiose, eller en ubalanse mellom de mikrobielle populasjonene i tarmen, som er korrelert med økningsrisiko for utvikling av pediatrisk IBD.

Vi vet at den type mikrober du utsettes for tidlig i livet faktisk bestemmer hvordan immunsystemet ditt utvikler seg. Immunsystemet vårt lærer å kjenne igjen oss selv, og billioner av mikrober i tarmen vår - de er også 'oss', så vårt immunsystem må lære å tolerere disse organismer, akkurat som den tåler våre egne celler. Tidlig eksponering for antibiotika kan utrydde noen av organismer som er avgjørende for å utdanne immunsystemet til å utvikle immuntoleranse. "

Eugene Chang, MD, Seniorforfatter, Martin Boyer professor i medisin, UChicago

På grunn av utfordringene ved å gjennomføre slike studier hos mennesker, forskerne valgte å bruke en felles modell for å studere kolitt:mus som mangler et gen kjent som IL-10 (IL-10-/-). "Denne musemodellen har blitt etablert som genetisk utsatt for IBD, og vi vet at tarmmikrobiomet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av kolitt i denne modellen, "sa første forfatter Jun Miyoshi, MD, PhD, seniorassistent ved Institutt for gastroenterologi og hepatologi ved Kyorin University School of Medicine, og en tidligere postdoktor ved UChicago.

Selv om disse musene svært sjelden utvikler spontan kolitt uten inngrep i et rent miljø, hvis mødrene deres blir utsatt for antibiotika under graviditet og pleie, det forstyrrede mikrobiomet kan overføres til valpene i en tidlig alder. Rundt 30% av valpene med dette vertikalt overførte forstyrrede mikrobiomet utvikler kolitt.

Etterforskerne brukte en teknikk kjent som haglgeværmetagenomisk sekvensering for å skjerme de fekale mikrobiomene til IL-10-/-mus som hadde antibiotika-indusert dysbiose, sammen med en ubehandlet kontrollgruppe, og identifisere spesifikke mikrobielle arter som kan skille de to gruppene. Dette førte dem til medlemmer av bakteriefylen Bacteroides.

En ledetråd om phylumets betydning var at Bacteroides var svært rikelig i mikrobiomene til ubehandlede mus, men mangler helt hos musene som hadde blitt utsatt for antibiotika. Hva mer, forskerne så aldri Bacteroides i de behandlede musene som ikke utviklet kolitt - men de fant ofte Bacteroides i tarmen til mus som endte opp med tilstanden.

"Disse bakteriene ble utryddet ved tidlig eksponering for antibiotika og var avgjørende for å utdanne immunsystemet for å utvikle immuntoleranse, "sa Chang." Da musene senere anskaffet bakteriene, immunsystemet deres hadde aldri sett det. Det ble sett på som fremmed, ikke som meg selv, og deres immunsystem reagerte på det. "

I et forsøk på å avgjøre om gjenoppretting av viktige Bacteroides tilbake til mikrobiomet kan korrigere dysbiosen, forskerne finpusset på en spesielt rik art som er kjent som Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). De prøvde å legge Bc tilbake til mikrobiomene til musene med dysbiose ved to tidspunkt:rundt barndommen (tre ukers alder) og voksen alder (11 ukers alder).

Engrafting Bc i de yngre musene, under det kritiske utviklingsvinduet for immunsystemet, korrigerte dysbiosen og forhindret kolitt, men å legge Bc tilbake til voksne mus kunne ikke korrigere dysbiosen, og til og med forverret sin kolitt.

"Dette viser at du ikke bare kan gjenopprette de manglende bakteriene når som helst, det må være på et bestemt tidspunkt tidlig i livet for å ha en gunstig effekt, "sa Chang." Hos unge dyr, vi vet at immunsystemet utvikler seg, det er naivt, det må læres, og det læres ved å bli utsatt for visse typer mikrober. På noen måter, det ligner på en peanøttallergi - tidlig eksponering for antigenet kan tolerere immunsystemet for å unngå peanøttallergi, men det må skje innenfor et veldig begrenset vindu. "

Forskerne ble overrasket over å vite at gjenoppretting av en enkelt mikrobe var nok til å korrigere livslang dysbiose, og sa at det fremhevet hvordan relativt små endringer kan ha en dramatisk innvirkning på et system. "Det er som de høye trærne i Amazonas regnskog, "sa Chang." Du trenger de høye trærne, fordi hvis du ikke har dem, økosystemet nedenfor kan ikke utvikle seg skikkelig. Men hvis du har disse trærne på plass, resten av økosystemet vil blomstre. "

Resultatene går også imot populære teorier om opprinnelsen til IBD. "Det er en misforståelse at kolitt er forårsaket av et klassisk patogen, som salmonella, og forskere har brukt år på å lete etter en synder, "sa Chang." Men det dataene våre peker på er at disse sykdommene skyldes våre egne kommensale mikrober. De er tilstede i det normale, sunt mikrobiom, men gitt den rette omstendigheten og muligheten, de kan forvandle seg til sykdomsfremmende mikrober. "

Selv om denne tidlige studien var proof-of-concept, hvis resultatene oversettes til mennesker, ringvirkningene er sannsynligvis vidtrekkende. "Dette viser at vi sannsynligvis må revurdere vår tilnærming til slike komplekse immunforstyrrelser, "sa Chang." Vi kan se at risiko utvikler seg tidlig i livet-selv i livmoren-og så har dette implikasjoner for praksis som C-seksjoner og formelfôring, som kan påvirke mikrober et spedbarn blir utsatt for. Det dette sier til meg er at som leger, vi må flytte tankegangen til ikke det som umiddelbart går foran disse sykdommene, men det som skjer tidlig i livet. Det er der vi må gripe inn for disse pasientene. "

• Internasjonale reisende kan hente destinasjonsspesifikke antimikrobielle resistensgener,
• Redhill Biopharma kunngjør ferdigstillelse av påmelding til oral opaganib fase 2/3 COVID-19 studie