Gensko spremenjeni živi hidrogelni material olajša celjenje črevesnih ran

Približno 1,6 milijona ljudi samo v ZDA ima trenutno vseživljenjsko in neozdravljivo vnetno črevesno bolezen (KVČB), vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, in 70, V ZDA vsako leto odkrijejo 000 novih primerov. Bolniki s KVČB trpijo zaradi bolečin, skrajno nelagodje, in številni drugi simptomi, ki jih povzročajo nenehno ponavljajoče se in prenašajo vnetne lezije v plast celic, ki obdaja črevesni lumen (sluznico). Natančni vzroki za KVČB so še vedno slabo razumljeni, vendar je jasno, da deluje napačno usmerjen imunski sistem, in da nekatere sestavine mikrobne skupnosti v našem črevesju, znan kot črevesni mikrobiom, in okoljski dejavniki prispevajo k njenim uničujočim silam.

Medtem ko lahko protivnetna zdravila ublažijo akutno vnetje, antibiotiki pa se lahko borijo proti lokalnim okužbam, ko se pojavijo epizode KVČB, njihova uporaba ima tudi svojo ceno. Protivnetna zdravila imajo lahko hude stranske učinke, antibiotiki pa lahko motijo ​​koristne dele mikrobioma, od katerih smo odvisni pri številnih telesnih funkcijah. Pomembno je, ni na voljo zdravil za rane, ki bi jih lahko uporabili na vnetih lezijah neposredno iz notranjosti črevesnega lumena, da bi pospešili proces celjenja in zmanjšali uporabo teh zdravil.

Zdaj, raziskovalna skupina na Harvardskem inštitutu Wyss za biološko navdihnjen inženiring pod vodstvom Neela Joshija, Doktor znanosti, je razvil pristop živega materiala, ki uporablja sev gensko spremenjenih črevesnih bakterij E.coli Nissle kot lokalno delujoč probiotik. Inženirske bakterije proizvajajo mrežo iz nano vlaken, ki se neposredno vežejo na sluz, da zapolnijo vneta območja, kot je obliž, ščiti pred črevesnimi mikrobi in okoljskimi dejavniki. Ta terapevtska strategija na osnovi probiotikov je zaščitila miši pred učinki kolitisa, ki ga je povzročil kemični dejavnik, in spodbudila celjenje sluznice. Njihove ugotovitve so objavljene v Nature Communications .

"S tem pristopom" žive terapevtike " ustvarili smo večvalentne biomateriale, ki jih izločajo rezidenčne inženirske bakterije na mestu in se pritrdijo na številne proteine ​​sluzi hkrati - trdno se držijo viskozne in sicer premikajoče se sluzne plasti, kar je izziv, "je rekel Joshi." Pristop "probiotično povezanih terapevtskih hibridov curla" (PATCH), kot smo ga poimenovali, ustvarja biokompatibilnost, mukoadhezivni premaz, ki deluje kot stabilen, samoobnavljajoči se BAND-AID® in zagotavlja biološke znake za celjenje sluznice. "Joshi je trenutno član osnovne fakultete inštituta Wyss in izredni profesor na Harvardovi Paulson šoli za inženiring in uporabne znanosti (SEAS), in bo kmalu imenovan za profesorja na severovzhodni univerzi v Bostonu.

V prejšnjem delu je Joshijeva skupina je pokazala, da se samoregenerirajoči bakterijski hidrogeli trdno pritrdijo na površino sluznice ex vivo, in, pri peroralnem dajanju miši, zdržal ostre pH in prebavne razmere v želodcu in tankem črevesju, ne da bi to vplivalo na zdravje živali. Za njihovo izdelavo, njegova ekipa je programirala laboratorijski sev E. coli za sintezo in izločanje modificiranega proteina CsgA, ki se kot del sistema "curli" E. coli sestavi v dolga nano vlakna na zunanji površini bakterije. "Za omogočanje oprijema sluzi, smo zlili CsgA v domeno vezave sluzi različnih faktorjev človeških trolistov (TFF), beljakovine, ki se naravno pojavljajo v črevesni sluznici in se vežejo na mucine, glavne prisotne beljakovine sluzi. Izločeni fuzijski proteini tvorijo mrežo za shranjevanje vode z nastavljivimi hidrogelnimi lastnostmi, "je povedala soavtorica Anna Duraj-Thatte, Doktor znanosti, podoktorski sodelavec, ki dela z Joshijem. "To se je izkazalo za preprosto in robustno strategijo za samoobnavljanje, mukoadhezivni materiali z dolgim ​​bivanjem v mišjem črevesnem traktu. "

V svoji novi študiji so ekipa je nadalje gradila na teh ugotovitvah z uvedbo strojev za proizvodnjo enega od mukoadhezivnih hidrogelov na osnovi TFF3 v sev E. coli Nissle, ki je normalna črevesna bakterija, ki lahko uspeva v odsekih debelega črevesa in slepote črevesnega trakta, prizadetega s KVČB , in se trenutno prodaja v številnih komercialnih probiotičnih formulacijah. "Ugotovili smo, da je novonastala bakterija Nissle, pri peroralnem dajanju, naseljeni in prebivajo tudi v črevesnem traktu, in da so njihova curli vlakna integrirana s plastjo črevesne sluzi, "je dejal prvi avtor Pichet Praveschotinunt, ki je podiplomski študent pod mentorstvom Joshija.

Ko smo z oralnim dajanjem kemikalije natrijevega sulfata dekstrana povzročili kolitis v debelem črevesu, živali, ki so tri dni pred kemično obdelavo prejemale sev E. coli Nissle, ki generira PATCH; so imeli bistveno hitrejše celjenje in manjši vnetni odziv, zaradi česar so izgubili veliko manj teže in hitreje okrevali v primerjavi s kontrolnimi živalmi. Njihova epitelna sluznica debelega črevesa je pokazala bolj normalno morfologijo in manjše število infiltriranih imunskih celic.

Prvi avtor Pichet Praveschotinunt

Joshi in njegova ekipa menita, da bi lahko njihov pristop razvili kot spremljevalno terapijo obstoječim protivnetnim zdravilom, imunosupresivi, in antibiotične terapije za zmanjšanje izpostavljenosti pacientov drogam in potencialno za zaščito pred recidivi KVČB.

Ta močan in enostaven pristop bi lahko vplival na življenja tisočih bolnikov s KVČB, za katere ni na voljo zdravila, specifičnega za določeno bolezen. To je tudi dokaz kreativnosti in vizije iniciative Wyss Institute "Living Cellular Devices", ki inženirje živih celic za opravljanje ključnih terapevtskih in diagnostičnih nalog v našem telesu.

Ustanovni direktor Wyssovega inštituta Donald Ingber, M.D., Doktor znanosti, ki je tudi profesor Judah Folkman za vaskularno biologijo na HMS, program vaskularne biologije v otroški bolnišnici v Bostonu, in profesor bioinženiringa na SEAS

• PENTAX Medical zbere 125 USD,
• Predoperacijski rehabilitacijski program za starejše odrasle vodi k boljšim rezultatom