Geneticky upravený živý hydrogélový materiál uľahčuje hojenie rán v čreve

Len v USA má v súčasnosti asi 1,6 milióna ľudí celoživotnú a nevyliečiteľnú zápalovú chorobu čriev (IBD) vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, a 70, V USA je každoročne diagnostikovaných 000 nových prípadov. Pacienti s IBD trpia bolesťou, extrémne nepohodlie, a mnoho ďalších symptómov spôsobených nepretržitým relapsom a ústupom zápalových lézií vo vrstve buniek, ktorá lemuje črevný lúmen (sliznicu). Presné príčiny IBD sú stále zle pochopené, je však zrejmé, že nesprávne fungujúci imunitný systém funguje, a že niektoré zložky mikrobiálnej komunity v našom čreve, známy ako črevný mikrobióm, a faktory životného prostredia prispievajú k jeho deštruktívnym silám.

Kým protizápalové lieky môžu tlmiť akútny zápal a antibiotiká môžu bojovať s lokálnymi infekciami, keď sa epizódy IBD rozšíria, ich používanie tiež stojí svoju cenu. Protizápalové lieky môžu mať vážne vedľajšie účinky a antibiotiká môžu narušiť prospešné časti mikrobiómu, na ktorom sme závislí na mnohých funkciách nášho tela. Dôležité je, nie sú k dispozícii žiadne ošetrenia rán, ktoré by bolo možné aplikovať na zapálené lézie priamo z vnútra lumen čreva, aby sa urýchlil proces hojenia a minimalizovalo používanie týchto liekov.

Teraz, výskumný tím z Harvardovho inštitútu Wyss pre biologicky inšpirované inžinierstvo pod vedením Neela Joshiho, Ph.D., vyvinula prístup založený na živom materiáli, ktorý ako lokálne pôsobiace probiotikum využíva kmeň geneticky upravených črevných baktérií E.coli Nissle. Upravené baktérie produkujú sieť nanovlákien, ktoré sa priamo viažu na hlien a zaplnia zapálené oblasti ako náplasť, ich ochrana pred črevnými mikróbmi a environmentálnymi faktormi. Táto terapeutická stratégia založená na probiotikách chránila myši pred účinkami kolitídy vyvolanej chemickým činidlom a podporovala hojenie sliznice. Ich zistenia sú uvedené v Prírodné komunikácie .

„S týmto prístupom„ živých terapeutík “ vytvorili sme multivalentné biomateriály, ktoré sú na mieste vylučované rezidentnými baktériami a prichytené na mnohých mukóznych proteínoch naraz - pevne priľnú k viskóznej a inak sa pohybujúcej vrstve hlienu, čo je náročná vec, "povedal Joshi." Prístup 'PATCH (Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids), ako sme to pomenovali, vytvára biokompatibilný, mukoadhezívny povlak, ktorý funguje ako stabilný, samoregeneračný BAND-AID® a poskytuje biologické podnety na hojenie slizníc. "Joshi je v súčasnosti členom základnej fakulty Wyss Institute a docentom na Harvardovej Paulsonovej škole inžinierstva a aplikovaných vied (SEAS), a čoskoro bude vymenovaný za profesora na Severovýchodnej univerzite v Bostone.

V predchádzajúcej práci, Joshiho skupina preukázala, že samoregeneračné bakteriálne hydrogély pevne prichytené na povrchoch slizníc ex vivo, a, pri orálnom podávaní myšiam, odolal drsnému pH a zažívacím podmienkam žalúdka a tenkého čreva bez toho, aby to ovplyvnilo zdravie zvierat. Aby sme ich vyrobili, jeho tím naprogramoval laboratórny kmeň E. coli na syntézu a sekréciu modifikovaného proteínu CsgA, ktoré sa ako súčasť systému „curli“ E. coli montuje do dlhých nanovlákien na vonkajšom povrchu baktérií. "Aby sa umožnila adhézia hlienu, fúzovali sme CsgA s doménou viažucou hlien rôznych faktorov ľudského trojlístka (TFF), bielkoviny, ktoré sa prirodzene vyskytujú v črevnej sliznici a viažu sa na mucíny, prítomné sú tu hlavné hlienové proteíny. Vylučované fúzne proteíny tvoria sieťku na ukladanie vody s laditeľnými hydrogélovými vlastnosťami, “povedala spoluautorka Anna Duraj-Thatteová, Ph.D., postdoktorandský kolega pracujúci s Joshi. „Ukázalo sa, že je to jednoduchá a robustná stratégia na výrobu sebaobnovy, mukoadhezívnych materiálov s dlhou dobou pobytu v črevnom trakte myši. “

V ich novej štúdii tím ďalej staval na týchto zisteniach zavedením zariadenia na výrobu jedného z mukoadhezívnych hydrogélov na báze TFF3 do kmeňa E. coli Nissle, čo je normálna črevná baktéria, ktorá môže prospievať v častiach hrubého čreva a slepého čreva črevného traktu postihnutých IBD , a v súčasnej dobe sa predáva v mnohých komerčných probiotických formuláciách. „Zistili sme, že novo skonštruované baktérie Nissle, keď sa podáva perorálne, tiež osídlený a zdržiavaný v črevnom trakte, a že ich curli vlákna sú integrované s vrstvou črevného hlienu, “povedal prvý autor Pichet Praveschotinunt, ktorý je postgraduálnym študentom pod vedením Joshiho.

Keď sme v hrubom čreve myší vyvolali kolitídu orálnym podaním chemického síranu sodného dextránu, zvieratá, ktoré dostávali kmeň E. coli Nissle generujúci PATCH denným rektálnym podávaním, tri dni pred chemickým ošetrením, mali výrazne rýchlejšie hojenie a nižšie zápalové reakcie, čo spôsobilo, že v porovnaní s kontrolnými zvieratami schudli oveľa menej a rýchlejšie sa zotavili. Ich sliznica epitelu hrubého čreva vykazovala normálnejšiu morfológiu a nižší počet infiltrujúcich imunitných buniek.

Prvý autor Pichet Praveschotinunt

Joshi a jeho tím si myslia, že ich prístup by mohol byť vyvinutý ako sprievodná terapia k existujúcim protizápalovým, imunosupresívum, a antibiotické terapie, ktoré pomôžu minimalizovať expozíciu pacientov týmto liekom a potenciálne poskytnúť ochranu pred relapsmi IBD.

Tento účinný a jednoduchý prístup by mohol potenciálne ovplyvniť život tisícov pacientov s IBD, pre ktorých nie je k dispozícii žiadna liečba špecifická pre chorobu. Je to tiež svedectvo o kreativite a vízii iniciatívy Wyss Institute „Living Cellular Devices“, ktorá inžinieruje živé bunky na vykonávanie kľúčových terapeutických a diagnostických úloh v našom tele.

Zakladateľ Wyss Institute Donald Ingber, M.D., Ph.D., ktorý je tiež Judah Folkman profesorom vaskulárnej biológie na HMS, program vaskulárnej biológie v detskej nemocnici v Bostone, a profesor bioinžinierstva v SEAS

• PENTAX Medical zvyšuje 125 dolárov,
• Predoperačný rehabilitačný program pre starších dospelých vedie k lepším výsledkom