Gentechnisch hergestelltes lebendes Hydrogelmaterial erleichtert die Wundheilung im Darm

Allein in den USA leiden derzeit etwa 1,6 Millionen Menschen an einer lebenslangen und unheilbaren chronisch entzündlichen Darmerkrankung (IBD), einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, und 70, 000 neue Fälle werden jedes Jahr in den USA diagnostiziert. CED-Patienten leiden unter Schmerzen, extremes Unbehagen, und viele andere Symptome, die durch kontinuierlich rezidivierende und remittierende entzündliche Läsionen in der Zellschicht verursacht werden, die das Darmlumen (Schleimhaut) auskleidet. Die genauen Ursachen für CED sind noch immer wenig verstanden, aber es ist klar, dass ein fehlgeleitetes Immunsystem am Werk ist, und dass bestimmte Komponenten der mikrobiellen Gemeinschaft in unserem Darm, als Darmmikrobiom bekannt, und Umweltfaktoren tragen zu seinen zerstörerischen Kräften bei.

Während entzündungshemmende Medikamente akute Entzündungen dämpfen und Antibiotika lokale Infektionen bekämpfen können, wenn IBD-Episoden aufflammen, ihre Verwendung ist ebenfalls mit Kosten verbunden. Entzündungshemmende Medikamente können schwere Nebenwirkungen haben und Antibiotika können die nützlichen Teile des Mikrobioms stören, von denen wir für viele unserer Körperfunktionen abhängig sind. Wichtig, Es gibt keine Wundbehandlungen, die direkt aus dem Darmlumen auf entzündete Läsionen angewendet werden könnten, um den Heilungsprozess zu beschleunigen und den Einsatz dieser Medikamente zu minimieren.

Jetzt, ein Forschungsteam am Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering in Harvard unter der Leitung von Neel Joshi, Ph.D., hat einen lebenden Materialansatz entwickelt, der einen Stamm gentechnisch veränderter E. coli Nissle-Darmbakterien als lokal wirkendes Probiotikum verwendet. Die manipulierten Bakterien produzieren ein Netzwerk aus Nanofasern, das sich direkt an Schleim bindet, um entzündete Bereiche wie ein Pflaster zu füllen. Sie schützen sie vor Darmmikroben und Umwelteinflüssen. Diese probiotische therapeutische Strategie schützte Mäuse vor den Auswirkungen einer durch einen chemischen Wirkstoff ausgelösten Kolitis und förderte die Schleimhautheilung. Ihre Ergebnisse werden in berichtet Naturkommunikation .

„Mit diesem ‚lebendigen Therapeutikum‘-Ansatz wir haben multivalente Biomaterialien geschaffen, die von residenten, manipulierten Bakterien vor Ort sezerniert werden und sich gleichzeitig an viele Schleimproteine ​​​​binden - fest an der viskosen und sich ansonsten bewegenden Schleimschicht haftend, was eine Herausforderung ist, “ sagte Joshi. „Der Ansatz ‚Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids‘ (PATCH) wie wir es nannten, schafft ein biokompatibles, mucoadhäsive Beschichtung, die als stabiler, selbstregenerierendes BAND-AID® und bietet biologische Hinweise für die Schleimhautheilung." Joshi ist derzeit Mitglied der Core Faculty des Wyss Institute und Associate Professor an der Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) in Harvard. und wird in Kürze als Professor an die Northeastern University in Boston berufen.

In früheren Arbeiten, Joshis Gruppe hat gezeigt, dass sich selbst regenerierende bakterielle Hydrogele ex vivo fest an Schleimhautoberflächen anheften, und, bei oraler Verabreichung an Mäuse, hielten dem harten pH-Wert und den Verdauungsbedingungen des Magens und des Dünndarms stand, ohne die Gesundheit der Tiere zu beeinträchtigen. Um sie herzustellen, sein Team programmierte einen E. coli-Stamm im Labor, um ein modifiziertes CsgA-Protein zu synthetisieren und zu sezernieren, die sich als Teil des "curli"-Systems von E. coli zu langen Nanofasern an der äußeren Oberfläche der Bakterien zusammenfügt. "Um die Schleimadhäsion zu ermöglichen, wir fusionierten CsgA mit der Schleimbindungsdomäne verschiedener humaner Kleeblattfaktoren (TFFs), Proteine, die natürlicherweise in der Darmschleimhaut vorkommen und an Muzine binden, die wichtigsten dort vorhandenen Schleimproteine. Die sezernierten Fusionsproteine ​​bilden ein wasserspeicherndes Netz mit einstellbaren Hydrogeleigenschaften, “ sagte Co-Autorin Anna Duraj-Thatte, Ph.D., ein Postdoktorand, der mit Joshi zusammenarbeitet. „Dies erwies sich als einfache und robuste Strategie, um selbsterneuernde, mukoadhäsive Materialien mit langen Verweilzeiten im Darmtrakt der Maus."

In ihrer neuen Studie Das Team baute auf diesen Ergebnissen weiter auf, indem es die Maschinerie zur Herstellung eines der mukoadhäsiven Hydrogele auf Basis von TFF3 in einen E. coli Nissle-Stamm einführte, der ein normales Darmbakterium ist, das in den Dickdarm- und Blinddarmabschnitten des von IBD betroffenen Darmtrakts gedeihen kann , und wird derzeit in vielen kommerziellen probiotischen Formulierungen verkauft. „Wir fanden heraus, dass die neu entwickelten Nissle-Bakterien, bei mündlicher Gabe, auch im Darmtrakt besiedelt und residiert, und dass ihre Curli-Fasern mit der Darmschleimschicht integriert sind, “ sagte Erstautor Pichet Praveschotinunt, der ein von Joshi betreuter Doktorand ist.

Als wir im Dickdarm von Mäusen Colitis durch orale Verabreichung der Chemikalie Dextran-Natriumsulfat induzierten, Tiere, die den PATCH-erzeugenden E. coli Nissle-Stamm durch tägliche rektale Verabreichung beginnend drei Tage vor der chemischen Behandlung erhalten hatten, hatte eine deutlich schnellere Heilung und geringere Entzündungsreaktionen, was dazu führte, dass sie im Vergleich zu Kontrolltieren viel weniger Gewicht verloren und sich schneller erholten. Ihre Kolonepithelschleimhaut zeigte eine normalere Morphologie und eine geringere Anzahl infiltrierender Immunzellen.

Erstautor Pichet Praveschotinunt

Joshi und sein Team glauben, dass ihr Ansatz als Begleittherapie zu bestehenden entzündungshemmenden, Immunsuppressivum, und Antibiotikatherapien, um die Exposition der Patienten gegenüber den Medikamenten zu minimieren und möglicherweise einen Schutz vor CED-Rückfällen zu bieten.

Dieser leistungsstarke und einfache Ansatz könnte potenziell das Leben von Tausenden von Patienten mit CED beeinflussen, für die es keine krankheitsspezifische Heilung gibt. Es ist auch ein Beweis für die Kreativität und Vision der Initiative "Living Cellular Devices" des Wyss Institute, die lebende Zellen entwickelt, um wichtige therapeutische und diagnostische Aufgaben in unserem Körper zu erfüllen.

Wyss Institute Gründungsdirektor Donald Ingber, M. D., Ph.D., der auch Judah Folkman Professor für Gefäßbiologie an der HMS ist, das Vascular Biology Program am Boston Children's Hospital, und Professor für Bioengineering an der SEAS

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