Genetisch gemanipuleerd levend hydrogelmateriaal vergemakkelijkt darmwondgenezing

Alleen al in de VS hebben momenteel ongeveer 1,6 miljoen mensen een levenslange en ongeneeslijke inflammatoire darmziekte (IBD), waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. en 70, Elk jaar worden in de VS 000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd. IBD-patiënten hebben pijn, extreem ongemak, en vele andere symptomen die worden veroorzaakt door voortdurend terugkerende en terugkerende ontstekingslaesies in de cellaag die het darmlumen (slijmvlies) bekleedt. De exacte oorzaken van IBD zijn nog steeds slecht begrepen, maar het is duidelijk dat er een verkeerd gericht immuunsysteem aan het werk is, en dat bepaalde componenten van de microbiële gemeenschap in onze darm, bekend als het darmmicrobioom, en omgevingsfactoren dragen bij aan zijn vernietigende krachten.

Terwijl ontstekingsremmende medicijnen acute ontstekingen kunnen dempen en antibiotica lokale infecties kunnen bestrijden wanneer IBD-episodes oplaaien, het gebruik ervan brengt ook kosten met zich mee. Ontstekingsremmende medicijnen kunnen ernstige bijwerkingen hebben en antibiotica kunnen de gunstige delen van het microbioom, waarvan we voor veel van onze lichaamsfuncties afhankelijk zijn, verstoren. belangrijk, er zijn geen wondbehandelingen beschikbaar die rechtstreeks vanuit het darmlumen op ontstoken laesies kunnen worden toegepast om het genezingsproces te versnellen en het gebruik van die medicijnen tot een minimum te beperken.

Nutsvoorzieningen, een onderzoeksteam van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering van Harvard onder leiding van Neel Joshi, doctoraat, heeft een levende materiële benadering ontwikkeld die een stam van genetisch gemanipuleerde E.coli Nissle-darmbacteriën als lokaal werkend probioticum gebruikt. De gemanipuleerde bacteriën produceren een netwerk van nanovezels die zich direct binden aan slijm om ontstoken gebieden als een pleister te vullen, beschermen tegen darmmicroben en omgevingsfactoren. Deze op probiotica gebaseerde therapeutische strategie beschermde muizen tegen de effecten van colitis veroorzaakt door een chemisch middel en bevorderde de genezing van de slijmvliezen. Hun bevindingen worden gerapporteerd in Natuurcommunicatie .

"Met deze 'levende therapie'-benadering, we hebben multivalente biomaterialen gemaakt die ter plaatse worden uitgescheiden door ter plaatse ontwikkelde bacteriën en die zich tegelijkertijd aan veel slijmeiwitten hechten - stevig hechtend aan de stroperige en anderszins bewegende slijmlaag, wat een uitdaging is om te doen, " zei Joshi. "De 'Probiotic Associated Therapeutic Curli Hybrids' (PATCH) benadering, zoals we het noemden, creëert een biocompatibele, mucoadhesieve coating die functioneert als een stabiele, zelfregenererende BAND-AID® en biedt biologische aanwijzingen voor mucosale genezing." Joshi is momenteel een kernfaculteitslid van het Wyss Institute en universitair hoofddocent aan de Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) van Harvard, en zal binnenkort worden aangesteld als hoogleraar aan de Northeastern University in Boston.

In eerder werk, Joshi's groep heeft aangetoond dat zelfregenererende bacteriële hydrogels ex vivo stevig aan mucosale oppervlakken zijn bevestigd, en, bij orale toediening aan muizen, bestand tegen de barre pH-waarde en de spijsvertering van de maag en dunne darm zonder de gezondheid van de dieren aan te tasten. Om ze te fabriceren, zijn team programmeerde een laboratorium E. coli-stam om een ​​gemodificeerd CsgA-eiwit te synthetiseren en uit te scheiden, die als onderdeel van het "curli" -systeem van E. coli zich aan de buitenzijde van de bacteriën tot lange nanovezels assembleert. "Om slijmadhesie mogelijk te maken, we hebben CsgA gefuseerd met het slijmbindende domein van verschillende menselijke klaverbladfactoren (TFF's), eiwitten die van nature voorkomen in het darmslijmvlies en binden aan mucinen, de belangrijkste slijmeiwitten die daar aanwezig zijn. De uitgescheiden fusie-eiwitten vormen een wateropslagnetwerk met instelbare hydrogeleigenschappen, " zei co-auteur Anna Duraj-Thatte, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker die samenwerkt met Joshi. "Dit bleek een eenvoudige en robuuste strategie om zelfvernieuwende, mucoadhesieve materialen met lange verblijftijden in het darmkanaal van de muis."

In hun nieuwe studie het team bouwde verder op deze bevindingen door de machine te introduceren voor het produceren van een van de mucoadhesieve hydrogels op basis van TFF3 in een E. coli Nissle-stam die een normale darmbacterie is die kan gedijen in de colon- en blindedarmsecties van het darmkanaal aangetast door IBD , en wordt momenteel verkocht in veel commerciële probiotische formuleringen. "We ontdekten dat de nieuw ontwikkelde Nissle-bacteriën, wanneer oraal gegeven, ook bevolkt en verbleef in het darmkanaal, en dat hun curli-vezels geïntegreerd zijn met de darmslijmlaag, " zei eerste auteur Pichet Praveschotinunt, die een afgestudeerde student is die wordt begeleid door Joshi.

Toen we colitis in de dikke darm van muizen veroorzaakten door oraal het chemische dextran natriumsulfaat toe te dienen, dieren die de PATCH-genererende E. coli Nissle-stam hadden gekregen door dagelijkse rectale toediening vanaf drie dagen voorafgaand aan de chemische behandeling, hadden significant snellere genezing en lagere ontstekingsreacties, waardoor ze veel minder gewicht verloren en sneller herstelden in vergelijking met controledieren. Hun colonepitheelslijmvlies vertoonde een meer normale morfologie en een lager aantal infiltrerende immuuncellen.

Eerste auteur Pichet Praveschotinunt

Joshi en zijn team denken dat hun aanpak kan worden ontwikkeld als een begeleidende therapie voor bestaande ontstekingsremmende, immunosuppressivum, en antibiotische therapieën om de blootstelling van patiënten aan de medicijnen te minimaliseren en mogelijk bescherming te bieden tegen IBD-terugval.

Deze krachtige en eenvoudige benadering kan mogelijk een impact hebben op het leven van duizenden patiënten met IBD voor wie geen ziektespecifieke remedie beschikbaar is. Het is ook een bewijs van de creativiteit en visie van het "Living Cellular Devices"-initiatief van het Wyss Institute, dat levende cellen ontwikkelt om belangrijke therapeutische en diagnostische taken in ons lichaam uit te voeren.

Wyss Institute oprichter Donald Ingber, MD, doctoraat, die ook de Judah Folkman Professor of Vascular Biology aan de HMS is, het Vascular Biology Program in het Boston Children's Hospital, en hoogleraar bio-engineering bij SEAS

• PENTAX Medical haalt $ 125 op,
• Preoperatief revalidatieprogramma voor oudere volwassenen leidt tot betere resultaten